肺腺癌的发生发展（4）：非典型增生、原位腺癌和浸润性腺癌的驱动性突变

EGFR-RAS-RAF-MEK（MAP2K）-ERK（MAPK1）信号通路是细胞生长和转化的重要调控因子，当这条信号通路被激活后，会导致细胞不受控制的增殖，细胞周期的延长和肿瘤发生和发展。EGFR是属于ERBB家族的一种受体酪氨酸激酶受体，而KRAS是激活EGFR的重要效应物质。KRAS基因属于RAS家族，编码鸟苷5'-三磷酸结合蛋白；BRAF基因属于RAF家族，编码丝氨酸-苏氨酸结合蛋白，是活化的RAS的下游效应子，激活MEK(MAP2K)和 ERK(MAPKI),导致肿瘤发生和发展。

1. EGFR和KRAS
EGFR和KRAS突变的共同特点就是在非典型腺瘤样增生-原位腺癌-微小浸润腺癌-浸润性腺癌的发展进程中全程存在。但是EGFR突变率随着非典型腺瘤样增生-原位腺癌-微小浸润腺癌-浸润性腺癌进展逐渐升高，KRAS突变率在该进展中逐渐降低。中等分化或较差分化的浸润性腺癌比良好分化的浸润性肺腺癌有更多的KRAS突变，这提示从头开始的肺腺癌进展是KRAS突变和其他基因突变的结果。

在吸烟人群中可以发现更多KRAS突变的非典型腺瘤样增生和腺癌。EGFR突变与不吸烟人群的浸润性肺癌存在显著相关性，约半数非典型腺瘤样增生在吸烟患者中发现。非典型腺瘤样增生的吸烟患者与KRAS突变的高相关性与高通量检验结果一致。在原位腺癌中，EGFR和KRAS的突变速率与吸烟状态无关，相反，在浸润性腺癌中，EGFR和KRAS的突变速率与吸烟状态有关：EGFR突变在不吸烟人群中常见，KRAS突变在吸烟人群中常见。吸烟也许不仅仅是原位肺腺癌发生的原因，还是其侵袭性发展的驱动力。

2. BRAF
非典型腺瘤样增生和原位腺癌常中发生BRAF突变，而浸润性肺腺癌患者的BRAF基因很少突变。根据Sivakumar等人的研究，在非典型腺瘤样增生的患者中，BRAF是最常见的突变基因（23%），其次是KRAS（18%）。非典型腺瘤样增生患者的KRAS突变与吸烟有关，但是BRAF突变却与吸烟无关。与BRAF突变的非典型腺瘤样增生病变共存的肺腺癌中并未发现BRAF突变，然而5例BRAF突变的非典型腺瘤样增生病变中有4例与EGFR突变的腺癌共存。在非典型增生病变中，BRAF突变与KRAS突变相互排斥。

3. EGFR与KRAS和BRAF
KRAS和BRAF在浸润性腺癌中的突变频率高于癌前病变，EGFR的突变率在浸润性腺癌和癌前病变中相似。这些结果表明KRAS或者BRAF突变将诱导细胞增殖和细胞异型增生;但是有KRAS或者BRAF突变的癌前病变很少发展为浸润性病变，除非它们发生其他基因事件的改变。有KRAS突变的癌前病变，加上由吸烟引起其他的基因组突变，可能会发展为浸润性病变，因为吸烟加上KRAS基因突变与浸润性肺腺癌的发生显著相关，更合理的解释是KRAS或BRAF突变和另外的基因组变化（包括由DNA缺陷修复或吸烟导致的基因组不稳定性），导致正常肺上皮细胞发展为KRAS或BRAF突变的浸润性腺癌。

图1. 正常肺泡II型细胞/ Clara细胞发展到浸润性肺腺癌的过程中的基因事件

肺腺癌的发生发展（1）：概述
肺腺癌的发生发展（2）：临床病理特征
肺腺癌的发生发展（3）：早期肺腺癌的分子学发病机理
肺腺癌的发生发展（4）：非典型增生、原位腺癌和浸润性腺癌的驱动性突变
肺腺癌的发生发展（5）：肺癌的驱动基因变异


【参考文献】
1. Inamura K. Clinicopathological Characteristics and Mutations Driving Development of Early Lung Adenocarcinoma: Tumor Initiation and Progression[J]. International Journal of Molecular Sciences,2018,19(4):1259.   原文链接：http://www.mdpi.com/1422-0067/19/4/1259/htm