文章标题：Improved Event-Free Survival After Complete or Major Pathologic Response in Patients With Resectable NSCLC Treated With Neoadjuvant Chemoimmunotherapy Regardless of Adjuvant Treatment: A Systematic Review and Individual Patient Data Meta-Analysis
无论是否接受辅助治疗，接受新辅助化学免疫治疗的可切除 NSCLC 患者在获得完全或主要病理缓解后无事件生存率均有所提高：系统评价和个体患者数据荟萃分析
发表日期：2024.10.08
摘要：
背景：新辅助化学免疫疗法重塑了可切除 NSCLC 的治疗前景，但病理反应的预后意义仍不清楚。我们进行了系统综述和个体患者数据 (IPD) 荟萃分析，以评估实现 pCR 或 MPR 对 EFS 的影响，并评估了辅助免疫疗法的影响。
方法 ：我们对可切除 NSCLC 患者新辅助或围手术期抗 PD-(L)1 联合铂类化疗的前瞻性临床试验进行了 IPD 荟萃分析。IPD 是从纳入研究的 pCR 和/或 MPR 的 Kaplan-Meier 曲线中提取的。考虑到意向治疗 (ITT) 和切除人群，比较了实现 pCR 或 MPR 的患者和未实现 pCR 或MPR 的患者之间的生存结果。
结果 ：在 ITT 人群中，达到 pCR 或 MPR 与 EFS 改善相关（pCR，HR 分别为 0.13；MPR，HR 分别为 0.18），达到 pCR 和 MPR 的患者的 24 个月 EFS 率分别为 94% 和 88%。独立于 pCR 状态，在包括辅助免疫疗法的实验组中接受治疗的患者具有相似的 EFS。
结论：我们的研究表明，在新辅助化学免疫疗法后达到 pCR 或 MPR 的患者的 EFS 显著改善。肿瘤切除后使用辅助免疫疗法与 EFS 改善无关。
关键词：NSCLC；化学免疫疗法；荟萃分析；新辅助治疗；围手术期；pCR；MPR；个体患者数据；系统评价
引言
新辅助治疗后的病理完全缓解 (pCR) 与治疗效果和改善各种癌症类型的生存结果相关。因此，切除组织和局部淋巴结中无残留肿瘤的病理学发现为以下假设提供了概念基础：宿主外在因素（即药物治疗）和宿主内在因素（即抗肿瘤免疫）之间的相互作用能够在手术切除之前根除侵袭性恶性疾病。
新辅助化学免疫疗法已迅速改变了可切除非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗模式。最近，几项随机临床试验强调了其疗效，与新辅助铂类化疗相比，其 pCR 显著提高，手术成功率增加，无事件生存期 (EFS) 和总生存期 (OS) 延长。
尽管这些结果令人鼓舞，但目前的重点是寻找能够预测生存结果的生物标志物，并指导未来治疗强化和降级策略。由于在接受新辅助化疗或单药免疫治疗的 NSCLC 中很少发现 pCR，因此在评估新治疗组合疗效的临床试验中，主要病理反应 (MPR) 被确定为公平终点。MPR 被定义为病理评估时存活肿瘤小于或等于10%，并被提议作为生存结果的替代生物标志物。因此，MPR 和 pCR 均与接受新辅助化学免疫治疗组合治疗的患者的 EFS 改善有关。
最近，新辅助和围手术期化学免疫疗法均根据铂类新辅助化疗的参考标准进行了测试。例如，III期 CheckMate-816 临床试验将患者随机分配接受 3个周期的新辅助 nivolumab 联合基于组织学的铂类双药或单独铂类双药治疗。不同的是，KEYNOTE-671、CheckMate-77T 和 AEGEAN III 期试验的实验组包括 4 个周期的术前化学免疫疗法（使用 pembrolizumab、nivolumab 或 durvalumab），随后进行术后免疫疗法，最长 12 个月。由于未前瞻性地计划直接比较新辅助和围手术期治疗策略，因此尚不清楚是否所有符合新辅助化学免疫疗法条件并成功接受根治性手术切除的 NSCLC 患者都需要接受术后免疫疗法治疗。在新辅助治疗和辅助治疗中加入免疫治疗也与3-4 级治疗相关不良事件发生率显著增加有关，尤其是在接受术后免疫治疗的患者中 。因此，系统评估生存结果的生物标志物对于制定针对每位患者疾病复发风险的精准医疗策略至关重要。在这种情况下，病理反应评估至关重要，因为它在确定其他癌症类型是否需要辅助治疗方面发挥着作用。因此，需要进一步分析来阐明手术前接受化学免疫治疗的患者的完全和主要病理反应的预后意义。
本文介绍了一项系统评价和个体患者数据 (IPD) 荟萃分析的结果，该分析深入探讨了在可切除的非小细胞肺癌中，新辅助化学免疫治疗后实现完全或主要病理缓解的预后影响。
方法
本系统评价和荟萃分析遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目-个体患者数据 (PRISMA-IPD) 指南。
纳入研究
纳入研究为可切除 NSCLC 患者新辅助或围手术期抗 PD-(L)1 联合铂类化疗的前瞻性临床试验。单组和随机对照试验 (RCT) 均纳入。排除病例系列和回顾性研究。
数据提取
对于 RCT，仅对实验组进行数据提取；仅纳入接受新辅助治疗或围手术期化学免疫治疗的患者。 使用 IPDfromKM 方法从纳入研究的 Kaplan-Meier 曲线中提取 IPD。IPD 数据提取需要显示pCR 和/或 MPR 的 Kaplan-Meier 曲线；因此，符合纳入标准但未显示目标组Kaplan-Meier 曲线的研究未纳入本分析。 数据提取由两位作者独立进行。对从每个组提取的数据进行目视检查，看是否与 Kaplan-Meier 图不一致；如果数据提取存在重大不一致，则重复该过程。 对于每项纳入的研究，收集以下变量：研究名称、研究设计、纳入时的临床分期、pCR 频率、MPR 频率、治疗类别（新辅助治疗与围手术期治疗）、详细治疗类型和评估病理反应的人群（意向治疗，ITT 或切除）。
搜索策略和选择过程
2023 年 11 月，两位作者（DM 和 FTG）在 MEDLINE、EMBASE 和 CENTRAL 数据库中进行了文献检索，检索研究发表于 2010 年之后，且没有语言限制。检索策略使用了 MEDLINE 和 CENTRAL 数据库的医学主题词 (MeSH)、EMBASE 数据库的 Entree 术语和选定的关键词（补充表 1）。如果有符合条件的研究的更新报告，则在人工筛选后添加。
终点
EFS 通常定义为从入组到进展、复发或因任何原因死亡的时间。然而，由于 EFS 的定义在不同研究中可能略有不同，我们遵循每项研究提供的具体定义。pCR 定义为切除的肺实质和切除的淋巴结中没有侵袭性残留疾病。MPR 定义为切除的原发性肿瘤中存活肿瘤细胞≤10%。然而，我们参考了多种评估病理反应的策略，因为纳入的试验采用了不同的方法。
研究的主要终点是纳入试验的 ITT 人群中，有或无 pCR 患者从新辅助治疗开始的 EFS。研究的次要终点是纳入试验的 ITT 人群中，有或无 MPR 患者从术前治疗开始的 EFS。作为额外的探索性终点，我们直接比较了参与临床试验的围手术期和新辅助免疫治疗患者的 EFS，这些患者有的实现 pCR，有的未实现 pCR。
数据分析
使用 Kaplan-Meier 乘积极限法对使用 IPDfromKM 方法提取的 IPD 进行生存分析。使用对数秩检验比较各组之间的生存差异。使用 Cox 回归分析估计风险比 (HR) 和相对 95% 置信区间 (95% CI)。 所有分析均在 R 4.1 版 (https://www.r-project.org/) 中执行。使用了以下软件包：dplyr、data.table、ggplot2、ggpubr、gtsummary、prodlim、surviner。
在 NADIM-II 试验中，无进展生存期 (PFS) 终点与所有其他符合条件的研究的 EFS 终点相当。由于 NADIM-II 没有 EFS，因此提取了 PFS IPD 并在整个分析过程中使用。 纳入的试验使用 AJCC TNM 癌症分期手册第 7 版和第 8 版对 NSCLC 进行临床和病理分期。根据 AJCC TNM 第 7 版，IB 期肿瘤 >4 cm 在第 8 版手册中被归类为 II 期，而根据 AJCC TNM 第7 版，IB 期肿瘤 =4 cm 在第 8 版中被归类为 IB 期。在我们的分析中，纳入试验中根据 AJCC TNM 第 7 版分类为IB 期 (≥ 4cm) 的肿瘤被称为 II 期（根据 AJCC TNM 第8 版）。
偏倚风险评估 偏倚风险由两位作者（GV 和 RF）评估，分歧由第三位作者（DM）解决。Cochrane 偏倚风险工具 1.0 和 ROBINS-I 分别用于随机和非随机研究
结果
纳入的研究 文献检索确定了 2864 条记录。在删除 365 个重复项后，筛选后排除 2499 条记录；检索了 221 份报告并评估其是否符合条件。其中，大多数报告被排除是因为无法使用IPDfromKM 方法提取 pCR 数据。本次分析纳入了 8项研究（CheckMate-816、KEYNOTE-671、CheckMate-77T、NADIM、NADIM-II、NEOSTAR、NeoTORCH、SAKK 16/14）的 10 份报告。系统评价流程图如图 1 所示。纳入的研究中有四项是随机 III 期试验（CheckMate-816、CheckMate-77T、KEYNOTE-671、NeoTORCH）。NADIM-II 是一项随机 II 期试验，其余研究为多组 (NEOSTAR) 或单组 (NADIM、SAKK 16/14) 试验。NEOSTAR 试验有多个治疗组的结果；但是，由于我们分析的纳入标准，我们仅纳入了将nivolumab 或 nivolumab 加ipilimumab 与化疗相结合的治疗组中患者的 IPD。CheckMate-816、CheckMate-77T、KEYNOTE-671 和 NEOSTAR 试验纳入了可切除的临床 II-III 期 NSCLC 患者。NADIM、NADIM-II和 SAKK 16/14 仅纳入了可切除的临床 III 期 NSCLC 患者；而 NeoTORCH 招募了临床 II 期和 III 期 NSCLC 患者，在撰写本文时，结果仅适用于基线时临床 III 期的患者组。 CheckMate-816 和 NEOSTAR 是唯一采用术前化学免疫疗法的试验，而其他所有试验均采用围手术期治疗策略，并进行长达 12 个月的辅助免疫疗法。
所有纳入研究均可获得 pCR，但CheckMate816 和 NADIM-II 试验没有MPR 数据。在 CheckMate-77T、KEYNOTE-671、NADIM-II 和 NeoTORCH 中，根据病理反应在 ITT 人群中评估了生存分析。CheckMate-816、CheckMate-77T、NADIM 和 NEOSTAR 提供了切除人群（即排除未接受手术的患者）；然而，在CheckMate-816 和 NADIM 中，EFS 是根据诊断/随机化评估的，在 CheckMate-77T 和 NEOSTAR 中，EFS 是根据手术评估的。在 CheckMate-77T 和 CheckMate-816 中，病理反应是根据免疫相关病理反应标准 (irPRC)、在 NeoTORCH 中是根据 IASLC 建议评估的，在其余研究中是根据其他方法评估的。除了 SAKK 16/14 仅评估原发性肿瘤外，其他所有纳入研究均评估了原发性肿瘤和切除淋巴结的病理反应。因此，由于 SAKK 16/14 仅招募了基线时临床分期为 N2 的 NSCLC 患者，因此将其排除在进一步分析之外。纳入研究的主要特征如表 1 所示。
根据 Cochrane 偏倚风险 II工具 (RoB II, Cochrane)，使用全文或方案中可用的信息评估偏倚风险。在 RCT 中，三项研究被判定为选择偏倚风险不明确，因为关于随机化过程或分配隐藏的信息不足，两项研究被判定为实施偏倚风险不明确，因为采用开放标签设计 (补充图 1A)。所有三项非随机化研究均被判定为具有中等偏倚风险，因为缺乏随机化或对主要结果进行盲法独立集中审查可能分别影响实施偏倚和检测偏倚 (补充图 1B)。
病理反应与 EFS 之间的关联
ITT 人群中可评估患者中 22.9%（1064 人中的 244 人）和36.1%（828 人中的 299 人）达到了 pCR 和 MPR（pCR：CheckMate-77T、CheckMate-816、KEYNOTE671、NADIM-II、NeoTORCH；MPR：CheckMate-77T、KEYNOTE-671、NeoTORCH）。总体而言，达到 pCR 或 MPR 的患者的 EFS 有所改善（pCR与非 pCR 相比，HR 0.13，95% CI 0.08-0.21，图 2A；MPR 与非 MPR 相比，HR 0.18，95% CI 0.130.26，图 2B）。在 24 个月时，达到 pCR 患者和未达到 pCR 患者的估计 EFS 率分别为94% 和 54%；中位 EFS 未达到和 28 个月 (95% CI 24.3-34.1)。同样，达到 MPR 的患者的比例为 88%，而未达到 MPR 的患者的比例为 48%；中位EFS 未达到和 22 个月 (95% CI 19.2-31.8)。对于切除的患者群体，35%（379 名中的 134 名）的可评估患者达到 pCR。达到 pCR 的患者表现出更好的 EFS，无论 EFS 是通过诊断/随机化还是手术评估的（补充图 2）。
新辅助化学免疫治疗后辅助免疫治疗的应用
为了评估辅助免疫疗法是否与 EFS 改善相关，我们比较了包含或不包含辅助抗 PD-(L)1 治疗的研究实验组。 无论 pCR 状态如何，随机分配到包含辅助免疫疗法的实验组的患者 EFS 相似。事实上，在 ITT 人群中（新辅助治疗：CheckMate-816；围手术期：CheckMate-77T、KEYNOTE-671、NeoTORCH、NADIM-II），接受辅助抗 PD(L)1 治疗的患者与仅接受新辅助治疗的患者相比，EFS 相似（pCR 患者：围手术期vs 新辅助治疗，HR 0.80，95% CI 0.28-2.29，图 3A；未达到 pCR 的患者：围手术期 vs 新辅助治疗，HR 0.89，95% CI 0.67-1.18，图 3B）。排除 NeoTORCH 和 NADIM-II 后结果保持一致，因此仅比较了招募 II-III 期 NSCLC 患者的 III 期试验（CheckMate-816、CheckMate-77T、KEYNOTE-671，补充图 3）。
pCR与 MPR 比较
在从 MPR 和 pCR 均可用的同一项研究中（CheckMate-77T、KEYNOTE-671、NeoTORCH）选择匹配的 ITT 数据后，我们比较了 pCR 或 MPR 患者与无 pCR 或无 MPR 患者的 EFS。MPR 患者的 EFS 与 pCR 患者相似（ITT，HR 0.62，95% CI 0.33-1.16，图 4A），而无 pCR 患者的 EFS 与无 MPR 患者相比略有改善（ITT，HR 0.83，95% CI 0.69-0.99，图 4B）。
讨论
尽管采用了多模式治疗策略，但与其他类型的肿瘤患者相比，可切除的非小细胞肺癌患者的临床结果一直较差，因为手术切除后复发率较高。近年来，新辅助化学免疫疗法显著改善了可切除疾病患者的生存结果。然而，根治性肿瘤切除后的预后分层仍然不准确，接受新辅助化学免疫疗法治疗的患者中有 7-22% 未接受手术切除。
通过 IPD 荟萃分析，我们证明了病理反应与生存结果之间存在很强的相关性，这证明病理反应可以作为接受新辅助化学免疫治疗的患者的 EFS 的替代指标。 虽然之前的荟萃分析系统地比较了接受新辅助或围手术期化学免疫治疗或单独化疗的患者的临床结果，但本研究旨在验证病理反应作为手术切除前接受化学免疫治疗的可切除 NSCLC 的预后生物标志物。早期研究表明，MPR 与新辅助化疗后的生存率提高有关。因此，在最近的一项研究中，在单独或联合化疗的术前免疫治疗试验中，MPR 和 pCR 率与 2 年 EFS 率呈正相关。利用 IPDfromKM 方法，我们能够从多个可用的临床试验中重建 IPD，并提供全面的 Kaplan-Meier 生存率估计。在我们的分析中，在达到 pCR 的情况下，24 个月的 EFS高于 90%，在未达到 pCR 的情况下，EFS 略高于 60%。
我们认为，我们的研究结果具有广泛的预后意义，表明在 pCR 患者亚组中，多模式治愈性治疗的比例非常高，尽管我们承认需要前瞻性评估微小残留病 (MRD)，以进一步确认恶性疾病是否根除。我们认为，使用辅助免疫疗法不太可能显著改善大多数此类患者的生存结果。在一项探索性分析中，我们没有观察到在接受新辅助化学免疫疗法后接受辅助免疫疗法的患者中 EFS 有所改善，无论是 pCR 患者还是非 pCR 患者。我们支持在随机 3 期研究中前瞻性比较新辅助治疗和围手术期治疗方案，以突出每个治疗阶段的贡献，但在获得更强有力的证据之前，我们鼓励讨论在高度免疫相关毒性或已有活动性自身免疫性疾病的病例中实现 pCR 后省略辅助免疫治疗，因为这些患者因长期接受免疫治疗而受到伤害的风险更高。相反，鉴于未达到 pCR 的患者疾病复发的可能性很高，我们仍然支持对这一亚群进行治疗升级。然而，由于大多数此类病例预计从进一步的辅助抗 PD(L)1 免疫治疗中获得的益处有限，我们强烈建议患者参加临床试验，以制定个性化的治疗策略。
我们承认我们的分析存在重大的方法学局限性。首先，我们发现病理学反应评估存在相当大的异质性，这强调了方法学协调的重要性。国际工作组（irPRC、IASLC）最近提出的建议在这方面提供了指导。然而，关于 NSCLC 的病理学评估，仍有几个问题需要解决。例如，准确定义治疗后的肿瘤坏死与肿瘤消退仍不清楚。确定全球病理学家共同的标准对于维持以患者为中心的决策至关重要。考虑到建立 MPR 标准化定义的挑战、本文提出的结果及其在新辅助化学免疫治疗后的高频率，我们相信pCR 将继续作为可重复和明确的替代终点发挥核心作用。我们分析的第二个缺点是纳入研究的异质性。入选人群范围从II 期至 IIIB 期 NSCLC，鳞状和非鳞状组织学范围广泛，治疗方案各异，EFS 的定义和评估时间也存在差异。 由于纳入研究中某些亚群的预后较差，这种差异可能会引入偏差。此外，第 2 或第 3 期试验之间的方法学异质性很明显，因为前者大部分针对切除人群进行了生存分析，而后者全部涉及 ITT 人群。因此，我们试图通过分别评估 ITT 和切除人群来减轻这种影响。
考虑到这些局限性，我们承认，在接受新辅助治疗或围手术期治疗方案的患者中，EFS的比较应该仅仅被解释为假设。然而，我们认为这种比较可以在全球范围内提供信息，特别是对于由于监管机构政策或财务成本而无法获得延长围手术期方案的国家。
总之，我们的分析证实了病理反应作为可切除NSCLC患者接受新辅助化疗免疫治疗的预后生物标志物的有效性，值得进一步研究以估计术前和术后治疗阶段的贡献。
翻译及校对：孙赐恩
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