背景： 随着肺癌第二次肺切除术（SecPR）的日益增多，其围手术期安全性与疗效亟需明确。本研究旨在评估SecPR患者的30天发病率和死亡率、相关风险因素，以及肿瘤治疗效果。 方法： 我们利用胸外科学会普通胸外科数据库，回顾性分析了2012年至2023年间接受肺癌切除术的18岁及以上患者。根据手术次数，将患者分为第二次肺切除术（SecPR）组和单次肺切除术（SiPR）组。主要研究终点为30天内主要并发症（按学会定义）或死亡率。疗效评估指标包括病理切缘情况和淋巴结切除情况。采用倾向评分匹配和多变量逻辑回归分析。 结果： 在144,919例肺切除术中，2,729例（1.9%）为SecPR。SecPR与SiPR的R0切除率相似（97.5% vs. 96.6%，p=0.09）。SecPR切除的淋巴结数较少（中位数7个 vs. 11个，p<0.001）。主要并发症或死亡发生率在SecPR组为4.6%，SiPR组为5.9%（p=0.004）。SecPR术后并发症或死亡的相关因素包括肺功能下降（OR=1.15）、间质性肺纤维化（OR=3.34）、任何术后并发症（OR=1.99）以及第一次手术后意外的救治升级（OR=3.28）。与楔形切除术相比，段切除术、肺叶切除术和肺全切术的并发症或死亡风险分别增加2倍、4倍和8倍以上。倾向评分匹配分析显示，SecPR并未独立增加术后并发症或死亡风险（OR=0.84，p=0.13）。 结论： SecPR具有良好的肿瘤切除疗效，且本身并不增加短期风险。合理的患者选择仍是关键。 背景与研究目的 肺切除术是早期非小细胞肺癌（NSCLC）的金标准治疗方式。随着肺癌仍是全球癌症死亡的主要原因，早期发现和治疗对改善预后至关重要。研究表明， 肺癌筛查显著提高了早期肺癌的诊断率。2004年至2018年间，早期肺癌的诊断率从17%上升至28%，而三年相对生存率从21%提高至31%。随着患者生存期延长以及术后影像学随访的开展，继发性肺癌（即异时性第二原发肺癌，SPLC）及肿瘤复发的识别率也逐渐增加。 在接受原发性肺癌（PLC）治疗的患者中，既可见异时性，也可见同时性肺癌的发生，其中异时性肺癌的年发生率约为1–10%。随着NSCLC患者的生存期不断延长，越来越多患者可能需要再次接受肺切除术。 既往接受肺切除术的患者通常年龄较大、肺功能储备减少，因此需更加慎重评估再次手术的可行性。了解第二次肺切除术（SecPR）相关的风险，对于术前评估、手术规划及患者沟通至关重要。识别与术后发病率和死亡率相关的危险因素，有助于指导临床决策，提升对需再次切除患者的根治性治疗水平。目前，关于SecPR手术结果的研究多为单中心经验，缺乏基于大数据库的数据分析。 本研究旨在基于全国性临床结局数据库，系统评估SecPR的短期围手术期结局，具体包括：明确SecPR术后30天内的主要并发症或死亡率（M&M），分析不良预后的相关风险因素，并评估SecPR的肿瘤切除疗效。同时，我们也分析了首次肺切除手术的相关因素是否与SecPR的结局存在关联。 患者与方法 数据库与研究人群： 本研究为回顾性队列研究，使用“胸外科学会普通胸外科数据库（STS General Thoracic Surgery Database, GTSD）”进行分析。纳入标准为2012年到2023年间，年龄≥18岁，接受I-IIIa期NSCLC择期肺切除术的患者。患者通过ICD-10编码C34（支气管或肺恶性肿瘤）及其首次手术信息进行识别。STS GTSD具有丰富且高质量的临床数据，截至2023年，已收录超过80万例手术记录，涵盖287个参与机构。 排除标准包括：ECOG/Zubrod评分为5分、ASA评分为6分、缺失FEV1（第一秒用力呼气容积）数据、有既往再手术但缺少初次手术数据、接受两次以上肺切除、数据重复或第二次手术与第一次手术在同一天完成者（详见图1）。在数据库中有两次明确手术记录的患者构成SecPR组。单次肺切除术（SiPR）组则排除了后续接受SecPR的患者的首次手术记录。 本研究涵盖STS GTSD的2.2、2.3、2.41和5.21.1四个版本。为了比较SecPR患者与SiPR患者在基础特征、手术特征和肿瘤学特征方面的差异，我们选取了各版本之间具备一致性和可比性的变量，确保数据在不同版本之间的协调性与精度。 本研究已通过马萨诸塞大学医学院（UMass Chan Medical School）伦理审查委员会批准（项目编号：STUDY#00001392），并认定该研究不涉及人体受试者。Advarra伦理审查委员会也认定本研究符合免除知情同意的条件（Mod01760092，第1.1版，批准日期为2023年7月17日）。 结果 患者人口统计学与基线特征： 2012年至2023年间，共纳入144,919例肺切除手术，涉及142,190名独立患者。其中，2,729名患者（1.9%）接受了第二次肺切除术（SecPR）。患者的中位年龄为69岁（四分位距 IQR：62–74岁），而SecPR患者稍年长，中位年龄为70岁（IQR：64–75岁）。女性接受SecPR的比例更高（63% vs. 57%，p<0.001），大多数患者为白人（84%）。Medicare为最常见的主要支付方式，SecPR组中所占比例更高（61% vs. 54%，p<0.001）。大多数患者为ASA III级，Zubrod/ECOG评分为0–1。88%的患者有吸烟史，其中SecPR患者当前或既往吸烟史比例更高（92% vs. 87%，p<0.001）。最常见的合并症为高血压、冠心病和糖尿病（见表1）。 大多数患者（94%）为临床I期或II期，微创手术最为常见，在SecPR组和SiPR组中分别占85%和79%。手术切除范围在两组间有所不同，SiPR中76%为肺叶切除或双肺叶切除，而SecPR中仅为40%。SecPR中，亚肺叶切除更为常见，楔形切除和肺段切除分别占37%和21%。两组在术后死亡率方面无显著差异，但SiPR患者的主要并发症、总体并发症及M&M（发病与死亡）发生率均高于SecPR患者（见表1）。 R0切除率相当： SiPR与SecPR患者之间的R0切除比例无显著差异（96.6% vs. 97.5%，p=0.09）（见表1）。按手术类型分层并仅纳入有病理切缘数据的患者（n=140,979）后，SecPR中非解剖性切除与解剖性切除的R0率相当，分别为1,007/1,028（97.9%）和1,654/1,689（97.9%）（p=0.96）。SiPR中，非解剖性切除的R0率为16,606/17,092（97.2%），解剖性切除为118,091/121,170（97.5%）（p=0.020）。总体上，SecPR切除的淋巴结数少于SiPR（中位数7.0 vs. 11个）。非解剖性切除中，SiPR和SecPR的淋巴结切除中位数均为4.0个（IQR：2.0–7.0与2.0–6.0），而解剖性切除中，SiPR和SecPR的中位数分别为12与9个（见表1）。 SecPR的发病与死亡（M&M）情况： 在对接受两次手术患者的多变量分析中，FEV1或DLCO较低者M&M风险更高（OR=1.15，p=0.017），有间质性肺纤维化史的患者风险增高超过3倍（OR=3.34，p=0.033）（见图2A）。与楔形切除相比，肺段切除、肺叶切除及肺全切分别导致M&M风险增加2倍、4倍和8倍以上。首次手术中如有任何并发症或意外治疗升级，也会显著增加SecPR的M&M风险（OR=1.99，p<0.001；OR=3.28，p=0.03）。该模型的c统计量为0.717，表明其预测能力为中等偏好。 倾向性匹配分析中的SecPR术后风险： 为研究第二次手术本身是否会导致更差的结局，将SiPR患者与接受两次手术患者中的第二次切除术进行倾向性匹配（补充表1）。匹配后，两组预测并发症概率平均值均为0.027，p=0.33，说明无统计学差异。补充表2展示了倾向性匹配后的基线特征。匹配队列中，SecPR和SiPR的术后结局基本相当，仅有术后事件（31% vs. 26%）和肺炎（2.7% vs. 1.9%）在SiPR中更常见，而SecPR中气管切开比例略高（0.8% vs. 0.4%）（补充表3）。在匹配后患者的多变量分析模型中（图2B），SecPR并未显著增加M&M风险（p=0.13）。 首次与再次切除术后事件的关联： SecPR队列（n=2729）被分为首次切除和再次切除两个阶段，以探讨两次手术时的差异（见补充表4）。在SecPR中，患者在第二次手术时年龄更大，ASA分级更高，预计FEV1和DLCO更低。第二次手术的患者中，临床分期为I或II期的比例更高（98% vs. 96%），开放手术比例更高（15% vs. 12%），亚肺叶切除比例也更高（59% vs. 42%）。关于两次切除手术顺序的具体描述及其相关预后可参考补充图1。 第二次手术后，出现以下并发症的发生率更高：意外的治疗升级、主要并发症、气漏超过5天、ARDS、初次术后48小时以上的机械通气、呼吸衰竭、肺栓塞、气管切开、深静脉血栓（DVT）、败血症和谵妄（见补充表4）。 在控制其他变量后，首次切除术后如有并发症，将显著增加SecPR术后发生任何并发症的风险（OR=1.64，p<0.001）（见图3A）。在评估SecPR呼吸系统并发症和M&M（死亡或重并发症）的模型中也观察到类似趋势。若首次手术后出现呼吸系统并发症，SecPR术后再次发生的风险显著升高（OR=1.87，p<0.001）（图3B）；若首次手术后发生任何并发症，SecPR后的M&M风险会增加两倍以上（OR=2.11，p<0.001）（图3C）。 同侧再次切除（Ipsilateral SecPR）： 约有一半接受两次肺切除的患者（n=1455）有记录手术侧别信息。其中，284例为同侧再次切除（见补充表5）。与总体SecPR相比，同侧SecPR手术时间更长（平均延长44分钟，196分钟 vs. 214分钟）（见补充表4）。同侧SecPR术后并发症、呼吸系统并发症、气漏超过5天、术后输注红细胞、手术方式意外转换、带引流管出院和术后30天内再入院的发生率均显著更高。然而，同侧与对侧SecPR在M&M方面无显著差异（p=0.56）（见补充表5）。 讨论 通过本研究基于大型国家数据库的分析，可以深入了解早期非小细胞肺癌（NSCLC）再次肺切除术（SecPR）相关的围手术期风险。我们的研究结果表明，对于部分患者而言，进行第二次肺切除是可行的，并为患者选择和术前规划提供了有益指导。SecPR实现了与首次切除（SiPR）相当的R0切除率，并且在匹配分析中并未增加死亡或严重并发症（M&M）的风险。相比之下，SiPR的并发症和M&M发生率更高，这可能反映出对SecPR患者的选择更为严格。因此，无论是首次还是再次切除，准确评估患者的手术适应性始终应是首要任务。 既往研究往往将所有切除手术结果合并分析，而非将首次和再次切除分别作为独立队列加以研究。此外，既有文献中关于SecPR的研究多为聚焦于单中心的第二原发肺癌（SPLC）患者。SPLC的危险因素和生存率通常被独立于其他SecPR类型单独分析，其中肿瘤分期、手术史及肿瘤扩展是关键因素之一。有研究显示，接受SPLC切除手术的患者5年生存率为54.5%；而Bae等报告的SPLC患者5年生存率高达77.0%。此外，他们还发现解剖性切除与非解剖性切除在生存率方面无显著差异，提示对于SPLC患者，非解剖性切除可能是合适的治疗方式。一项基于SEER数据库的研究也发现，SPLC患者接受手术治疗者的预后优于非手术管理，进一步支持手术干预的作用。 在既往研究基础上，我们对SecPR的围手术期安全性和有效性进行了评估。尽管SecPR总体安全性与SiPR相当，但我们仍识别出与M&M相关的重要因素。肺功能较差与不良结局显著相关，强调术前评估肺储备功能的重要性；而间质性肺病的存在也会增加M&M风险，提示术前评估肺部基础疾病的必要性。在手术规划方面，手术范围对风险分层有重要影响，接受解剖性切除的患者其M&M风险显著高于接受非解剖性肺楔形切除者。值得注意的是，首次切除的范围并未与SecPR术后结局显著相关，说明在第二次手术时的肺功能比首次手术中切除肺组织的体积在风险评估中更为关键。由于SecPR患者在术前本身肺储备功能已下降，因此这一人群中亚肺叶切除的增加，反映出外科医生对肺功能保留的高度重视。 从R0切除状态评估疗效来看，SecPR与SiPR无显著差异。鉴于SecPR中亚肺叶切除更为常见，我们进一步按手术方式对患者进行分层分析，发现非解剖性与解剖性切除在病理切缘阳性率方面无明显差异。结合楔形切除较低的M&M发生率及其良好的R0切除效果，我们的发现丰富了关于早期NSCLC中解剖性与非解剖性切除效果的文献资料。在淋巴结清扫方面，SiPR的切除淋巴结数更多。对于曾接受过淋巴结清扫的患者而言，再次手术的清扫数量减少是可以预期的。此外，SecPR中楔形切除和同侧手术比例较高，可能也影响了淋巴结获取的数量。 在评估SecPR适应性时，需要同时考虑患者因素和手术特征，以优化预后并为患者提供准确的风险告知。若患者在首次手术后曾发生任何并发症或需要治疗升级，其在SecPR后出现M&M的风险将显著增加。手术侧别是一个重要的手术相关因素：同侧SecPR的手术时间更长，增加了麻醉时间及其相关风险。同侧手术中，手术方式意外转换的比例更高，这虽不意外，但在术前规划中仍需重视。此外，术后气漏延长和呼吸系统并发症的发生率更高，提示同侧SecPR患者可能从术前呼吸功能优化和肺康复管理中获益。患者病史和手术史提供了有价值的预后信息，应充分纳入手术规划和术前告知中。这类患者可能需要更密切的围手术期监测，或根据其偏好选择更为个体化的治疗策略。 本研究的主要局限性在于其回顾性设计所带来的偏倚。尽管如此，我们所使用的STS GTSD数据库已经过完整性验证和审计。为了增强研究结果的稳健性，我们还采用了倾向性匹配及多变量建模分析。然而，我们的结果在广义上的可推广性可能受限于STS数据可能与更广泛外科人群中的患者结局有所不同。此外，我们无法控制社会经济因素的影响，也无法将短期结果与长期生存或复发相关联。同时，由于STS GTSD（版本2.41，2018年7月1日至2021年6月30日）中缺乏关于手术侧别的数据，我们无法判断手术是否具有根治意图，也无法计算切除肺组织的总体积，亦无法与非手术治疗结果进行比较。数据库仅记录手术年份，限制了我们对两次手术间时间关系的分析，包括无法区分同步与异时性肿瘤。未来的研究应更多关注SecPR术后生活质量和功能状态，以进一步了解手术干预对这类患者多方面的影响。 综上所述，针对早期NSCLC的SecPR是一种安全且有效的治疗选择，适用于那些从再次切除中可能获益的患者。在决定是否进行SecPR时，应优先考虑患者及手术相关因素。术前评估应重点识别肺功能下降、间质性肺病、既往手术范围大及既往并发症等高风险因素，以尽量减少不良结果。对于同侧SecPR，应给予特别注意，因为这类手术时间较长，术后并发症发生率较高。我们的研究结果支持在肺癌综合治疗中合理应用SecPR，强调个体化评估和术前规划在优化患者预后中的重要作用。
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