EXTENTORCH：特瑞普利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究

【题目】
EXTENTORCH：特瑞普利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究

【背景】
肺癌是目前我国发病率和死亡率均排名首位的恶性肿瘤1。其中，SCLC是肺癌中侵袭性最强的亚型2，约占所有肺癌病例的15%-20%3，具有进展迅速、早期转移、预后差等特点4。SCLC分为局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）。对于LS-SCLC患者，通过标准化疗和放疗，目前已可达到约90%的客观缓解率和约25%的5年生存率5,6。然而，大部分患者在就诊时，已被诊断为ES-SCLC，中位生存期不足1年7，2年生存率不到10%。

【方法】
EXTENTORCH研究（NCT04012606）是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类在一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性。

图1. EXTENTORCH研究设计

研究设计：
该研究在全国启动了51家中心，患者按1:1比例随机分配，接受特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类的治疗，直到出现疾病进展、不可耐受的毒性或方案规定的其他需要终止治疗的情况。
研究对象和干预措施：：
根据性别、ECOG-PS评分作为分层因素，患者以1:1比例随机接受特瑞普利单抗（n=223）或安慰剂（n=219）联合依托泊苷及铂类方案诱导治疗4-6个周期，此后受试者继续接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。

研究终点：
主要研究终点为PFS和OS，次要研究终点为盲态独立中心病理（BIPR）评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、反应时间（TTR）、OS率、不良事件（AE）/严重不良时间（SAE）发生率、6个月和1年的PFS率等。

【结果】
从2019年9月至2021年5月，来自中国48个中心的442例患者入组，其中223例和219例患者随机分配至特瑞普利单抗组和安慰剂组。截至2022年2月28日，中位随访时间为11.8个月，特瑞普利单抗显著改善PFS（5.8个月vs 5.6个月，HR=0.667，95%CI：0.539-0.824，P=0.0002）（图2）。
本次研究结果数据截止时间为2023年4月20日，两治疗组患者基线特征均衡。值得一提的是，每组中有超过80%的患者ECOG-PS评分为1；此外特瑞普利单抗联合化疗组分别有26.9%和1.3%的患者在基线伴肝转移及脑转移，单纯化疗组为22.8%和1.8%。



图2. 患者基线特征
生存：
截至2023年4月20日的最终OS分析中，特瑞普利单抗组的OS显著改善（14.6个月vs 13.3个月，HR=0.798，95%CI：0.648-0.982，P=0.0327）（图3）。300例患者的全外显子组测序（WES）结果显示，无论肿瘤突变负荷（TMB）状态如何，PFS和OS的改善相似。整合素介导的局灶黏附复合物的基因组改变与特瑞普利单抗组PFS和OS的不良预后相关。




图2. PFS分析（根据RECIST v1.1评估）



图3. OS分析
安全性：
特瑞普利单抗联合化疗具有可控的安全性，未观察到新的安全性信号。
生物标志物分析显示，无论肿瘤突变负荷（TMB）如何，特瑞普利单抗联合化疗治疗对PFS和OS的改善相似；整合素介导的黏着斑复合物基因组变异与特瑞普利单抗组的PFS、OS不良预后相关。



图4. 生物标志物分析

安全性数据显示，特瑞普利单抗联合化疗治疗的安全性与既往研究报道一致，未观察到新的安全性信号。特瑞普利单抗联合化疗组、单纯化疗组导致停药及死亡的不良事件发生率均相似（分别为3.2% vs. 3.2%，5.4% vs. 3.2%），表明特瑞普利单抗联合化疗的安全性可控可管理。



图5. 安全性分析

【结论】
主要研究终点达到方案预设的优效边界。

【评论】
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【存在问题】
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【相似研究】
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【参考文献】

• Cheng Y, Liu Y, Zhang W, et al. EXTENTORCH: A randomized, phase III trial of toripalimab versus placebo, in combination with chemotherapy as a first-line therapy for patients with extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC). 2023 ESMO. LBA93.