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1. EGFR是什么? EGFR的全程是表皮生长因子受体,顾名思义,它就是表皮细胞表面的受体,接收生长因子的信号,向细胞内传递,通过一系列信号传递过程,促进细胞的生长。
2. EGFR基因有什么作用? EGFR对于细胞的生长与凋亡有重要作用,在各个部位的表皮需要细胞分裂补充的时候,EGFR基因就会活跃起来,开始运转,表达出EGFR,放在细胞表面接收生长信号,使用完后就会关闭生产线。
3. 什么是EGFR基因突变? EGFR基因序列发生改变,常发生于外显子18-21,例如最常发生的两种EGFR基因突变:19外显子缺失和21外显子L858R点突变,两种突变在EGFR基因突变中分别占50%和40%。外显子是基因里的一段能表达成蛋白质的序列,好像乐谱里面能弹出音符的部分,没有音符的地方叫内含子。19外显子缺失是19号外显子基因丢了一段序列,乐谱缺了一段好多音符;21外显子L858R点突变是21号外显子基因换了1个字母,导致产生的蛋白质异常。
EGFR还有其他少见的突变,有的对靶向药TKI治疗敏感、有的不敏感。 EGFR基因突变在美国非小细胞肺癌人群中的发生率为10%左右,在亚洲患者中达到30 - 40%,我们都知道对于有靶点的患者来说,靶向药TKI的疗效好于化疗。
4. EGFR基因与PD-L1基因有何关系? EGFR基因突变阳性的患者,往往PD-L1表达更高,EGFR信号通路激发PD-L1表达并导致免疫逃逸。 对于同时有EGFR基因突变和PD-L1高表达的患者,用免疫治疗效果可能不佳,甚至可能出现超进展,目前使用靶向药TKI治疗。
5.什么是EGFR突变型和野生型? 很多人听到过“EGFR基因野生型”的说法,但不知道它的意思,可能误以为是什么野生动物、纯天然……其实野生型的意思是基因还处于原来的样子,即EGFR基因没有突变,EGFR基因突变阴性,有时简写为EGFR - 。说明EGFR基因不是肺癌的驱动基因,造成肺癌的可能是其它驱动基因或没有驱动基因的类型。 突变型就是EGFR基因突变阳性的意思了,有时简写为EGFR + 。这大概是遗传学鼻祖,孟德尔先生做豌豆杂交实验时,把豌豆原本的样子叫做野生型,发生变化的豌豆叫做突变型的缘故。 EGFR基因突变阳性更多地发生于非吸烟者、女性、病理类型为粘液性腺癌的患者中,这有警醒我们要避免烟草的危害!我国湖南省一项大人群统计研究显示19外显子缺失和21外显子点突变非吸烟者 vs 吸烟者发生率分别为42.2% vs 6.1%(P<0.01差异显著)。
6. EGFR基因突变如何导致肺癌? EGFR与生长因子结合后,接收到刺激生长的信号,通过向细胞内一系列的生化过程将这一信号放大,具体说,EGFR细胞内的部分活化,再活化细胞内的多种分子,激活多个信号通路,包括RAS-RAF-MEK-ERK(MAPK/ERK通路)、PI3K-AKT-mTOR信号通路,就像多米诺骨牌一样把最初的信号放大了。 EGFR基因突变后,使EGFR结构变化,持续地处于激活状态。 MAPK/ERK通路让基因更活跃,促进细胞分裂,PI3K-AKT-mTOR信号通路抑制细胞的凋亡,正常细胞如果基因出问题,变为异常细胞,被检查出且很难修复时,细胞自己就会让自己裂解死亡,不要继续复制错误的基因,危害健康。PI3K-AKT-mTOR信号通路抑制了凋亡,也就让异常的细胞保留下来,继续积累突变,直到异常细胞发展为癌细胞,一发而不可收拾。 前面说过,EGFR基因在多种细胞内都发挥作用,因此EGFR基因突变不仅仅会造成肺癌,EGFR的表达和功能异常还与多种癌症相关,包括膀胱癌、卵巢癌、鼻咽癌、食管癌、前列腺癌、乳腺癌、神经胶质细胞瘤等等。 如果驱动基因突变是相同的,那么就可能对同一种靶向药有效,这也是一种“异病同治”了。
7. 如何抑制突变的EGFR? EGFR的靶向药EGFR-TKI对EGFR的异常激活有很好的疗效,它对异常激活的EGFR抑制作用明显,对正常细胞损伤不大, 不像化疗一样敌我不分,目标不太明确,只要是在分裂的细胞都作为敌人杀灭。 它发挥作用就像一把钥匙,插进EGFR的一个锁孔里,EGFR结构改变,这样异常激活的EGFR就被抑制了。当然,我们知道正常细胞也有EGFR,如皮肤的EGFR也在部分时间,低水平地发挥作用,EGFR-TKI也会把正常EGFR的活动抑制,表现出皮疹等不良反应。
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