EGFR突变非小细胞肺癌脑膜转移:奥希替尼的应用及基于脑脊液biomarker的探索

编译：广东省肺癌研究所 郑媚美 黎扬斯

脑膜转移指肿瘤细胞转移至蛛网膜下腔，在脑脊液循环中可发现肿瘤细胞的侵犯。在非小细胞肺癌脑膜转移的发生率为3-4%，在EGFR突变的患者其发生率可增加到接近10%。经诊断脑膜转移的患者，可出现严重的神经症状，且常常难以逆转，其预后较差，中位生存时间仅有3-10个月。针对非小细胞肺癌脑膜转移的治疗方案包括全身治疗如靶向治疗、化疗等，局部治疗包括全脑放疗，鞘内药物注射等，但这些方案不足够有效控制脑膜转移因此未能够成为脑膜转移的标准治疗方案。

近期几个研究接连报道奥希替尼应用于EGFR突变的脑膜转移患者，结果非常的喜人。

一、osimertinib 80 mg qd

published in Journal of Thoracic Oncology

AURA series (AURA extension, AURA2, AURA17和AURA3) 回顾性分析研究中纳入的脑膜转移患者，均为T790M阳性，且之前接受其他EGFR-TKI治疗后进展，总共22例，在诊断脑膜转移后接受奥希替尼80 mg qd治疗，中位ORR为55% (95% CI, 32-76%)，中位PFS和中位OS分别为11.1个月 (95%CI, 4.6-NC)和18.8个月 (95%CI, 6.3-NC)。值得注意的是该研究仅纳入PS评分0-1且无症状的脑膜转移，但临床上更多脑膜转移常常有显著的神经症状。

二、osimertinib 160 mg qd

published in Journal of Clinical Oncology

  这是一个I期、开放标签、多种中心临床试验（BLOOM），纳入EGFR突变、经既往其他EGFR-TKI治疗后进展出现脑膜转移的非小细胞肺癌患者，总共41例，分为两个组：组织/血浆确认的T790M阳性组 (n=20)和unselected组 (n=21)，接受奥希替尼160 mg qd剂量，经独立评审委员会评估的ORR是62% (95%CI, 45-78%)，DOR达15.2个月 (95%CI, 7.5-17.5个月)，研究者评估的ORR和DOR则分别为41% (95%CI, 26-58%)和8.3个月 (95%CI, 5.6-16.5个月)。中位PFS是8.6个月 (95%CI, 5.4-13.7个月)，中位OS是11.0个月 (95%CI, 8.0-18.0个月)。其中11个患者经奥希替尼治疗后其脑脊液中的肿瘤细胞得以清除，57% (12/21)患者的神经症状缓解。不良反应方面和既往报道的一致，66%患者出现三级及以上不良反应。

三、osimertinib 160 mg qd/80→160 mg qd

published in Annals of Oncology

  研究纳入T790M突变、之前接受其他EGFR-TKI治疗后进展的脑转移和脑膜转移两个组的患者，其中脑膜转移组有40个患者，67.5%的患者通过脑脊液confirm T790M阳性，接受奥希替尼160 mg qd治疗后结果显示颅内DCR为92.5%，12.5%的患者获得CR的疗效，中位PFS和OS分别是8个月 (95%CI, 7.2-NR)和13.3个月 (95%CI, 9.1-NR)。和BLOOM报道的生存数据差距不大。值得注意的是，有17名患者之前接受过奥希替尼80 mg qd或者其他第三代EGFR-TKI，但结果分析提示，这部分患者和之前未接受三代药物治疗的患者相比，使用奥希替尼160 mg qd的PFS没有统计学差异，即奥希替尼80 mg qd治疗后脑膜转移进展的患者仍然可以经药物剂量加倍后有生存获益。

四、osimertinib 80 mg qd/160 mg qd

published in Journal of Thoracic Oncology

  研究纳入351例EGFR突变的脑膜转移患者，是目前报道的最大样本量的脑膜转移治疗数据。其中110名患者接受奥希替尼的治疗（67例：80 mg qd；43例：160 mg qd），241例患者未接受奥希替尼，结果提示经奥希替尼治疗的患者显著延长中位OS，达到17.0个月 (95%CI, 15.1-18.9)，而未接受奥希替尼治疗（包括接受一代/二代EGFR-TKI、鞘内注射、全脑放疗等）的患者仅有5.5个月中位OS (95%CI, 4.3-6.6; HR 0.36; 95%CI, 0.28-0.47, p<0.001)。研究进一步根据T790M突变状态分组，T790M阳性和T790M阴性组之间经奥希替尼治疗后中位OS没有差异，分别是16.7个月 (95%CI, 13.8-19.6)和18.8个月 (95%CI, 15.3-22.4)，其中27%患者通过脑脊液检测T790M状态。另外，23例患者之前接受过奥希替尼80 mg qd或者其他第三代EGFR-TKI，脑膜转移进展之后继续接受奥希替尼，13例之前接受过奥希替尼80 mg qd或者其他第三代EGFR-TKI但在脑膜转移进展后之后未接受奥希替尼治疗，前者可降低79%的死亡风险。

五、osimertinib 80→160 mg qd

2020 ASCO abstract

本研究进一步尝试回答：奥希替尼80 mg qd进展后出现脑/脑膜转移的患者使用加量是否有效这一个问题，研究总共纳入69例患者，分为3个组：奥希替尼80→160 mg qd (n=24)；奥希替尼80→160 mg qd+同步化疗或脑部放疗(n=34)；奥希替尼160 mg qd (n=11)。在脑膜转移的这部分患者中 (n=27)，总的颅内有效时间为6个月 (95%CI, 5.1-9.0个月)，前两个组的中位颅内有效时间分别是5.8个月 (95%CI, 1.7-9.1个月)和7.1个月 (95%CI, 5-NR)。临床可见不少患者在使用标准剂量奥希替尼后颅外病灶稳定但出现脑部进展，是否奥希替尼加量，或者联合其他治疗，或者放弃使用奥希替尼依然是临床医生需要衡量的，本研究受到样本量偏小的局限，尚不能完全解答这个问题。

Do we need to detect T790M?

以上部分研究的结果认为脑膜转移的患者不论T790M状态如何，接受奥希替尼治疗获益程度相当。我们的研究结果反驳了这个观点。研究纳入45例有基线脑脊液NGS结果的脑膜转移患者接受奥希替尼80 mg qd的治疗，基于脑脊液检测结果发现，脑脊液中T790M检出的患者比未检出T790M有更长的PFS获益，分别是15.6个月和7个月。需要注意的是BLOOM研究中虽然T790M阳性组并未比unselected组获益更多，但T790M状态是基于组织或者血浆的检测；发表在JTO的Lee的研究中，T790M阳性组和阴性组间的生存没有差异，但仅有27%的患者使用脑脊液检测T790M状态。由于脑膜转移具有独特的基因突变谱 (点击《[Ann oncol] 吴一龙团队：脑膜转移的液体活检-脑脊液cfDNA的独特基因谱》)，因此我们认为应基于脑脊液，而不是血浆或颅外的T790M状态来预测奥希替尼疗效。另外进一步分析发现，无论T790M阳性还是阴性，脑脊液中EGFR 19del检出的PFS获益均显著优于L858R。本研究也纳入了另外一个组，是经奥希替尼治疗后进展出现脑膜转移的患者，其脑脊液检测结果发现了C797S、MET拷贝数变异、TP53+RB1等潜在的耐药机制；进一步分析则发现，进展后脑脊液中仍有T790M检出的患者其PFS显著优于未有T790M检出的。目前评估脑脊液液体活检准确性的研究仍较少 (点击《JCO丨EGFR突变NSCLC奥希替尼耐药后治疗策略》)，我们的研究填补了这个空白，提示T790M的状态确实影响奥希替尼的疗效，且应使用脑脊液来检测基因状态，才能反映颅内实际情况，因此推荐发现可疑脑膜转移时，患者行腰椎穿刺收集脑脊液行基因检测以指导下一步治疗。

综合以上数据可以看到，奥希替尼对EGFR突变的脑膜转移患者疗效较优，给这部分预后很差的患者带来了希望，但同时我们也要关注几个问题：一是T790M的检测，由于颅内不同于颅外病灶的独特的生物学特征，脑膜转移的患者应收集脑脊液，基于脑脊液测序结果来决定奥希替尼的治疗；二是剂量上的选择，以上研究提示标准剂量的生存获益并不差于剂量加倍的效果，也就是说加量与否似乎并不影响效果，因此是否更有可能的是，奥希替尼对脑膜转移的疗效来源于药物本身较强的抗肿瘤作用，且80mg的剂量已有较好的入脑浓度，如果这个假说成立，那么脑膜转移的患者可以先选择标准剂量的方案，以避免药物加量带来的更大的副作用。对于这个问题的答案将由马上开展的II期临床试验BLOSSOM来揭晓 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04563871)；三是经奥希替尼80 mg qd治疗后出现脑膜转移进展的，是否可尝试奥希替尼160 mg qd加量？目前基于小样本量的分析似乎可以看到通过加量进行奥希替尼re-challenge的优势，但假如是从增加颅内靶向药浓度的角度来看，是否也可以尝试联合方案比如联合放疗？相关的临床试验也正在进行当中 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04148898; NCT02971501)。

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8. Zheng MM, Li YS, Sun H, Wu YL. Osimertinib leads the way towards improving outcomes of EGFR-mutant NSCLC with leptomeningeal metastases. J THORAC ONCOL. (2020)