美国加州大学圣地亚哥分校Díaz-Gay 等报告了迄今规模最大的非吸烟肺癌患者癌症基因组图谱研究，研究整合了28 个地区871 例未经治的非吸烟肺癌患者病理样本。研究发现，不同地区非吸烟肺癌患者具有显著不同的突变类型，东亚患者常见EGFR 和TP53 突变，中国台湾地区患者具有特征性的马兜铃酸暴露相关的SBS22a 突变，肺腺癌中最常见的单碱基置换突变SBS40a 来源尚不明确。（Nature. 2025, 644: 133.）
研究未发现二手烟暴露与特定驱动突变或突变特征之间存在联系，空气污染水平较高地区患者表现出显著的突变水平升高，突变类型更复杂，吸烟相关的SBS4增加3.9 倍，时钟样突变SBSS 增加76%。提示在非吸烟肺癌发展过程中，空气污染或发挥相当的驱动作用。
研究者对871 例从未吸烟且未经治疗的肺癌患者进行了全基因组测序，肿瘤样本平均测序深度88 倍，匹配样本测序平均35 倍。患者中79% 为女性，35.5% 为东亚血统，主要来自中国香港、中国台湾、韩国和加拿大，84.6% 的病例为肺腺癌。有458 例患者进行了被动吸烟信息调查，其中250例曾暴露于二手烟环境。
分析结果显示，突变负荷在不同地理区域和组织学类型中存在显著差异。肺腺癌最常见的突变特征是SBS40a，占比达28.2%，约5% 样本存在吸烟相关突变SBS4。在东亚患者，尤其是中国台湾地区的患者中，显著富集马兜铃酸暴露相关的SBS22a 突变，且常见于早期克隆，提示是致癌初始事件。SBS22a 也常与SBS12、ID23（马兜铃酸）及ID3（吸烟）共存。驱动突变以EGFR（52.2%）和TP53（30.5%）最常见，KRAS 突变率为6.5%。EGFR 和TP53 突变在东亚人中更常见，KRAS 则在欧美人中更频繁，为东亚患者的3.8 倍。
鉴于二手烟一直被认为是非吸烟肺癌的重要驱动因素，研究者对比了队列中被动吸烟者与未接触二手烟的患者，但意外发现，虽然被动吸烟者体内SBS 突变数量略有增加、且肿瘤端粒长度相对正常组织有所缩短，但并未发现二手烟暴露显著关联特定突变特征或驱动基因突变，且与吸烟者肺癌中常见的吸烟相关突变特征SBS4 几乎无关。可认为二手烟对非吸烟肺癌的致突变影响较小。
空气污染可能是非吸烟肺癌更有危害性的环境诱因。分析结果发现，长期暴露于高水平空气污染与非吸烟肺癌患者中体细胞突变负荷显著增加、端粒明显缩短有关，且与PM2.5 呈剂量- 反应关系，SBS5、SBS4 和ID3 最为显著，常见TP53 突变。
该研究首次在全球尺度上描绘了LCINS 的突变景观，凸显了空气污染与特定突变特征之间的关联，提出其可能既作为致突变源，也作为肿瘤扩增的促进因素，为肺癌预防、精准治疗和环境管控提供了证据支持。
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