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作者：咚咚癌友圈
抗肿瘤治疗的道路上，追求疗效的持久是每一位癌症患者的终极目标。但在实现这个目标的道路上，耐药仍然是一个绕不过去的棘手问题。
不管是让人措手不及的初治即原发耐药，还是患者接受化疗、靶向药物或其他先进疗法有效后随着时间推移而逐渐失效的继发耐药，狡猾的肿瘤细胞仿佛总有办法穿上“隐形斗篷”，成功逃脱药物的打击，继续肆虐生长。
这一现象不仅延长了患者的痛苦，更严重阻碍了癌症治愈的步伐。
为了尽可能的克服耐药的困境，从众多药物方案中选出最有效的方案，医学界进行了不懈的研究与实践，其中，“肿瘤类器官及其为基础的高通量药物筛选指导下的精准用药”为破解这一难题带来了新的曙光。
临床的治疗中总是有着很多的无奈，以最高发病率的肺癌患者为例，很典型的就是靶向药的耐药后进展如何治疗的问题。让我们的目光投向这样一个病例：
患者李女士，62岁，于2018年初因长期咳嗽、咳痰并伴有胸痛就诊，经胸部CT、病理活检等系列检查后，最终被确诊为非小细胞肺癌中的腺癌，并且检测结果显示存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，PD-L1表达阴性。
鉴于此类突变型肺癌对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）具有较高的敏感性，医生建议李女士口服埃克替尼治疗。一开始，李女士对埃克替尼治疗反应良好，肿瘤体积明显缩小，症状得到缓解，生活质量显著提高。
然而，经过大约一年半的治疗后，常规复查显示肿瘤病灶再度增大，提示出现了药物耐药。随后的基因检测证实了T790M突变的存在，这是导致一代EGFR-TKI耐药的常见原因。据此，医生及时调整了治疗方案，启用三代药物奥希替尼进行治疗。
奥希替尼不负众望，使得李女士的症状再次得到缓解，但大约1年后，她的病情再次恶化，出现了远处淋巴结的转移和恶性胸水，显示出了对三代EGFR-TKI的耐药。那这次又是为什么耐药了呢？
奥希替尼的耐药原因主要有旁路激活、MET扩增等。但经过再次活检和全面的基因检测，李女士的肿瘤仍EGFR突变的腺癌，没有找到潜在的耐药原因和可靶向的新突变。
按照现有的治疗指南，李女士接下来可以接受化疗或者抗血管靶向药物治疗，不过考虑到毒副反应，李女士本人拒绝这些治疗，但仍希望积极治疗。
这个病例生动反映了肺癌EGFR突变患者在历经多线靶向治疗后面临的耐药挑战，类似的病例每天都在全国各家医院涌现着，也直指目前肿瘤精准治疗的2个痛点：
01
耐药复发后缺乏有效治疗手段，指南推荐中的三线药物有效率低，仅30%左右，维持时间短，平均生存时间3-6个月；
02
基因检测数据显示63%的患者找不到合适的靶向治疗方案，而且检测结果无法得到有效验证。
那么，面对这些困境，医者还有没有什么办法延续李女士的生命线呢？
高准确性的肿瘤类器官培养和高通量药物筛选系统此刻扮演了至关重要的角色。它既是研究肿瘤生物学的有力工具，也可以为临床医生提供精准用药的重要依据。
什么是“类器官”？顾名思义，类器官就是类似于人体器官的体外组织模型。将肿瘤患者经手术或活检获取的肿瘤细胞置于特定的原代细胞培养环境中形成的微肿瘤体外生长模型，便是肿瘤类器官[1]。
这种模型一定程度上具有和体内肿瘤类似的生物学特性，在其上应用“高通量药物筛选系统”可以在短时间内评估大量药物或药物组合对肿瘤类器官的治疗效果，快速识别出对患者肿瘤可能有效的候选药物。这一套系统就为李女士后线的个性化药物治疗提供了可能。
图1.良好的肿瘤类器官与原始肿瘤具有一定相似性，在临床前研究中可能有助塑造精准医学的未来；在临床应用上，可以用来分析个体患者对不同药物治疗的敏感性。
李女士后来就决定使用类器官进行试药。她抽取了恶性胸水进行了肿瘤类器官的构建，随后进行了高通量的药物筛查。结果显示，肿瘤细胞对于奥希替尼联合MET抑制剂的治疗表现出高度敏感性。
虽然李女士的肿瘤样本在基因检测时并未发现MET基因扩增和MET ex14跳突存在，但后来医生加做免疫组化发现存在MET蛋白过表达。
经过与家属的商讨，医生按照类器官药物筛选的结果，大胆采用了奥希替尼联合MET抑制剂的方案。半个月后李女士的胸水即得到了缓解，病情再次得到了良好的控制。
而这种联合用药的有效性，在后来2022年发表在顶级医学期刊JTO上的一项研究中也得到了证明[2]这也充分说明了，肿瘤类器官培养与高通量药物筛选系统这一技术的可靠性，李女士正是利用这套技术在后线的治疗中走在了指南的前面，选出了最为适宜的药物组合，再次高质量的延长了生命线。
此外，除了像李女士这种经典的耐药病例外，这样的技术也对很多缺乏大型临床试验和指南的罕见类型肿瘤治疗提供了重要的帮助。
2019年在NATURE的子刊CommunicationsBiology上报道了用高通量的方法来鉴定罕见卵巢癌肉瘤和腹膜浆液性癌肿瘤类器官对240种激酶抑制剂的药物敏感性试验，鉴定出类器官对药物的特异性反应，显示了挖掘罕见癌症类型有效药物的潜力[3]。这对临床中各种类型罕见肿瘤患者的治疗也不失为一个重大利好。
也正是基于这样越来越多的临床获益案例和国内外研究数据，中国抗癌协会在2022年6月制订并公布了《类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识》[4]，该共识旨在为临床医生提供关于如何运用肿瘤类器官技术进行药物敏感性检测，从而指导个体化、精准化的肿瘤治疗方案制定标准和建议，也从侧面说明了类器官药敏模型系统的实用性已经得到了国内专家们的认可与推荐。
当然，作为一项新兴技术，肿瘤类器官的建立和检测的价格目前相对较高，患者在购买时一般需要一次性支付上万元，经济压力较大。更重要的是，目前国内市面上的相关系统产品还存在着细胞培养质量欠佳、检测周期过长等一系列问题，这在一定程度上限制了它们目前的普及和应用。
好消息是，近期国内少数几家机构已经通过工艺流程改造等手段，在建模稳定性及培养成功率上取得了大幅的提升，基本达到了临床应用的要求。相信随着技术的不断进步和成本的降低，这些系统有望在未来成为肿瘤治疗的标准工具，并且为患者全生命周期提供动态个体精准化肿瘤用药甚至细胞免疫疗法的精准指导服务。
总之，肿瘤类器官培养和高通量药物筛选系统的发展，标志着肿瘤治疗进入了一个新的时代。这些技术为医生提供了强有力的工具，帮助他们更好更快的发现有效的治疗方法，为患者提供个性化的精准用药方案。随着技术的完善，它们将在改善肿瘤患者的生活质量和生存方面发挥越来越重要的作用。
参考文献[1]. Boehm, J. S., etal. (2020). Organoid models of cancer: A review and perspective. Nature ReviewsCancer, 20(4), 258–276.[2]. AHN M J, DE MARINIS F, BONANNO L, et al.EP08.02-140 MET biomarker-based preliminary efficacy analysis in SAVANNAH:savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC post-osimertinib[J]. J Thorac Oncol,2022, 17(9): S469-S470.[3]. Phan, N., Hong, J.J., Tofig, B. et al. Asimple high-throughput approach identifies actionable drug sensitivities inpatient-derived tumor organoids. Commun Biol 2, 78(2019).[4]. 类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识编写专家组. 类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识（2022年版）[J]. 中国癌症防治杂志,2022, 14(3): 234-239
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