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作者：奇点肿瘤探秘
*仅供医学专业人士阅读参考
说到治疗进展风驰电掣的肺癌，大家在过去几年里印象最深的进步是什么？奇点糕觉得，哪怕是站惯了C位的免疫治疗，也得给另一群明星们让让位，因为针对罕见突变的靶向治疗，绽放的光芒实在太耀眼了。
RET重排、ROS1融合、NTRK融合、MET ex14突变、KRAS-G12C……一个个突变频率不超过5%的罕见靶点，过去几年内相继有药可用，这对肺癌治疗的意义可绝不只是指南上多出几页推荐，而是数以万计的患者，抗癌历程将被彻底改写。
而在已获成功的靶点以外，还有许多肺癌罕见靶点的精准治疗正在一路狂飙，这些罕见亚型肺癌的分子和临床特征、关键信号通路、检测和治疗要点，也是临床工作者们应该不断学习、融会贯通的重要知识，毕竟不能打无准备之仗嘛。
近期在《自然评论·临床肿瘤学》（Nature Reviews Clinical Oncology）上，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）等知名癌症中心的专家就共同撰文，详尽盘点了已知的各罕见分子亚型肺癌，从分子特征、诊治现状到新药研发一网打尽，这篇好文可绝对不容错过[1]！
论文首页截图
罕见分子亚型肺癌概述
许多突变频率不超过5%的罕见分子亚型肺癌，其实也符合罕见癌症（一般指发病率<6/10万人）的定义，但由于全球肺癌患者的基数十分庞大，往往仍对应着2-9万人之多的患者，甚至会超过淋巴瘤、白血病等一些恶性肿瘤的患者总数。
单就这一点，推动罕见分子亚型肺癌的治疗也非常重要，撰文专家们在综述中将罕见分子亚型肺癌分为两类，一类是知名度已较高的ROS1、RET等亚型，另一类目前认知则有限，例如HRAS/NRAS、非V600E-BRAF突变等。
各种罕见分子亚型在肺癌中的发生频率
对这些罕见分子亚型的探索，也不是完全无迹可寻，因为一些基因变异在结构、通路和功能上，与已知的肺癌驱动基因变异颇为相似，经验或许也可以借用，例如HRAS/NRAS突变与KRAS突变，RET/ROS1与RASGRF1融合就是典型的例子。
基于分子特征对罕见分子亚型肺癌分类
突变型
这类罕见分子亚型中最常见的是编码受体酪氨酸激酶（RTKs）的基因突变，如MET、HER2、EGFR 20号外显子突变、DDR2突变等，以及MAPK信号通路上的KRAS/NRAS/HRAS和BRAF、RAF1等突变，很多都在肺癌中符合罕见的标准。
除根据突变基因种类进行分型外，还可以根据突变模式来分型，例如常见的错义突变（如KRAS等）、插入/缺失突变（如EGFR/HER2 20号外显子插入突变），以及较少见的激酶区扩增等。
编码RTKs的肺癌罕见突变
融合型
融合基因可分为三类：1）RTKs编码基因，如ALK、RET、ROS1等较早被识别的融合基因，往往存在一个完整的激酶结构域；2）涉及MAPK信号通路的基因，如RASGRF1融合等；3）RTK配体编码基因，如NRG1/2融合，相对少见。参与融合的“伴侣基因”来源更广，像ALK这类伴侣较固定（EML4）的基因并不多。
融合基因的结构、激活信号通路及在细胞中的位置
拷贝数改变型
目前已证实HER2、MET、FGFR1等基因在肺腺癌中存在拷贝数扩增，而研究较多的是与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药有关的扩增变异，此外KRAS、BRAF等基因也存在扩增现象。
不管是突变、融合还是拷贝数扩增，往往都会导致RTKs活性增强（配体依赖性/非依赖性），持续激活下游的MAPK、PI3K、PKC和JAK-STAT等信号通路而促癌，具体到每一种罕见突变都是一篇大文章，此处就不做详述了。
罕见分子亚型肺癌的特征
绝大多数肺癌罕见基因变异都多见于肺腺癌，但也有多见于鳞癌的DDR2突变、FGFR1扩增等，其中一些罕见分子亚型具有较明显的形态学特征，如ALK/ROS1/RET融合肺癌往往存在大量细胞外黏蛋白、筛状结构和印戒细胞，且更易在年轻、不吸烟/吸烟少的患者中检出，同时也有很多研究提示亚裔、女性患者的检出率高。
但也有一些罕见变异“反常”，例如多见于老年患者的MET 14号外显子跳跃突变（MET ex14+），此外一些罕见靶点还好发于特定类型肺癌，如肺肉瘤样癌中MET ex14+检出率更高（7-30%），肺浸润性黏液腺癌中多见NRG1融合（约30%）等[2]，但由于相关分析的患者数普遍有限，结论还需要更多数据支持。
除临床和病理特征外，罕见分子亚型肺癌的另一特点，就是对化疗和免疫治疗普遍不敏感，只有少数例外情况，如ALK/ROS1/RET融合肺癌对含培美曲塞的化疗应答较好；而由于罕见分子亚型肺癌大多为免疫“冷肿瘤”，免疫检查点抑制剂们碰了一头包，但PD-L1高表达的MET ex14+患者又是反例，免疫治疗效果较好[3]。
罕见分子亚型肺癌的诊断
基因测序手段的快速发展，全面改变了罕见分子亚型肺癌的诊断模式，既往针对单基因的FISH、PCR等传统检测，已经让位给更高效全面、性价比也更高的二代测序（NGS）检测，尤其是可覆盖数百个基因的大Panel NGS检测全面应用，极大地提高了罕见基因变异的检出率，也发现了更多此前未知的罕见变异。
但当前使用的NGS主要基于DNA检测，存在不少待解决的问题，如对融合基因的检测敏感性有限，难以捕捉内含子（区域较大，探针长度受限）和高度重复序列（如ROS1 31号内含子）等，也难以评估罕见基因拷贝数的扩增。
而基于RNA的检测则可直接评估转录层面的情况，提高检测特异性和敏感性，还可发现新的转录情况和实际未转录的融合基因。近年来已有研究显示，RNA-NGS检测融合基因效果更优，但操作过程中的要求更高，因此可考虑以DNA-NGS作为患者的初检手段，以RNA-NGS用于特定患者的补充检测。
最优的基因检测策略仍需要结合多种因素进行考量
此外，NGS检测还需以获取足够的肿瘤组织样本作为前提，但临床实践中的活检取样也不是次次成功，因此可考虑以基于ctDNA检测的液体活检作为补充，但受限于血液内的ctDNA丰度，现有液体活检的Panel覆盖基因明显偏少，且普遍采用DNA-NGS技术，优先检测常见基因变异，用于罕见分子亚型检测仍需时日。
除诊断已知的罕见基因变异、发现已知基因的未知变异类型外，学界还需要进一步探索“驱动基因变异阴性”肺癌中可能的罕见基因变异，为此需要更多地应用全基因组/全转录组（WGS/WTS）测序技术。
罕见分子亚型肺癌的靶向治疗现状
小分子药物
针对罕见分子亚型肺癌的小分子药物主要指激酶抑制剂，绝大多数TKI类药物，即靶向不同位点的“XX替尼”都属于该范畴，此外还有靶向BRAF的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂（如达拉非尼等）和双激酶抑制剂（如曲美替尼）等。
激酶抑制剂类靶向药的作用机制可分为以下几类：1）I型ATP竞争性抑制剂，结合活性态激酶结构域；2）II型ATP竞争性抑制剂，结合非活性态激酶结构域；3）III型抑制剂，竞争结合非ATP口袋附近的别构位点，当然还有根据作用位点、药物发展进程（如第一代/二代/三代ALK-TKI）的分类方法。
基于抗体的靶向治疗
目前已有多种基于抗体的靶向药参与到临床诊疗中，其中双特异性抗体和和抗体偶联药物（ADC）近年来进展迅速，例如靶向MET/EGFR的amivantamab、靶向HER2的T-DXd等都已获批，它们身后还有不少新药蓄势待发。
而从疗效来看，对突变驱动的罕见分子亚型（BRAF-V600E、MET ex14+等）肺癌，小分子TKI治疗的客观缓解率（ORR）一般仅为30-50%，患者中位无进展生存期（PFS）也不超过1年，提示未来或需抗体类靶向药或联合靶向治疗参战。
对融合基因的靶向治疗效果普遍更优，TKI类药物的ORR往往超过60%，患者中位PFS范围则在9-35个月（视治疗线数而定）；而对拷贝数扩增为主的罕见亚型，临床探索还非常有限，这与学界尚未就拷贝数扩增的标准达成一致有关，例如MET扩增的Cut-off值仍悬而未决，MET-TKI对哪些患者有效仍难以预估。
进一步提高靶向药物对治疗位点的选择性、改善药物进入中枢神经系统的能力以应对脑转移、应对形形色色的耐药突变，则是罕见分子亚型肺癌靶向治疗的几大关键发展方向，也是在研新药的重要“卖点”。而由于旁路耐药普遍存在，针对罕见分子亚型的药物，还可能参与到EGFR等常见突变亚型肺癌的治疗之中。
如何推动罕见分子亚型肺癌的诊疗进步？
说到领域内研究相关的阻力，头一个肯定就是“罕见”，这会影响制药产业的研发积极性，也必然会使临床研究推进缓慢，因此需要各方面通力合作，打通从疾病科普、基因检测、基础科研、真实世界研究，再到临床药物研发和患者主动参与的全过程，ROS1等罕见分子亚型已经启动了全球性的相关计划。
在推进临床研究和药物审批方面，采用创新模式的篮子试验、雨伞试验更适用于罕见分子亚型，已有监管机构基于篮子试验批准罕见靶点药物上市（如NTRK融合），而FDA等国外监管机构的孤儿药、加速审批、突破性疗法资格等快速通道，也对加速药物上市非常关键，真实世界数据则有望成为临床研究的重要补充。
总结
肺癌的罕见分子亚型研究及诊疗，完全可以作为整个癌症治疗领域的模板，不断的探索也在改写学界对癌症发病机制的认知、优化癌症分子检测手段，而随着越来越多的罕见分子亚型被发现，相关各界都对药物研发、数据扩展和审批流程越发重视，这将加速更多靶向药物的获批，解决患者“无药可用”的困境。
参考文献：
[1]Harada G, Yang S-R, Cocco E, et al. Rare molecular subtypes of lung cancer[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2023.
[2]Trombetta D, Graziano P, Scarpa A, et al. Frequent NRG1 fusions in Caucasian pulmonary mucinous adenocarcinoma predicted by Phospho-ErbB3 expression[J]. Oncotarget, 2018, 9(11): 9661-9671.
[3]Guisier F, Descourt R, Babey H, et al. Brief Report: First-line Pembrolizumab in Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Habouring MET Exon 14 Skipping Mutation and PD-L1≥ 50%(GFPC 01-20 Study)[J]. Clinical Lung Cancer, 2022, 23(8): e545-e549.
责任编辑丨谭硕
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