在OPTIMAL研究中，这是一项在中国22个中心开展的开放标签、随机3期试验，招募了83例符合条件的患者并将其随机分为两组。一组接受厄洛替尼治疗，另一组接受标准化疗。厄洛替尼组的平均PFS明显长于化疗组（13.1[95%CI：10.58-16.53]个月 vs. 4.6[4.21-5.42]个月；风险比：0.16；95%CI：0.10-0.26；p < 0.0001）。
【题目】OPTIMAL
【研究目的】中国胸部肿瘤研究组 （CTONG）的多中心Ⅲ期随机对照研究——OPTIMAL， 旨在探讨厄洛替尼与吉西他滨+卡铂（GC）化疗对EGFR突变ⅢB/Ⅳ期NSCLC者的一线疗效。
【研究终点】主要研究终点为PFS，次要研究终点包括ORR、OS 、QoL（FACT-L,TOI, LCSS）和安全性。根据组织学、吸烟状态和突变类型进行分层。
【主要研究者】
【背景】EGFR-TKI在EGFR突变患者中的显著疗效对我国患者尤为重要， 因为亚洲人群的EGFR突变率高于西方人群 （30%对10%）。但目前关于TKI在EGFR突变者中作用的证据基本上都来自欧美、 日本等国家， 我国迫切需要属于我们自己的数据资料。
OPTIMAL研究是CTONG组织发起的第一项大型多中心临床研究， 得到了全国23家中心的积极响应和参与，同时也得到罗氏制药有限公司的大力支持。
根据目前资料， 二线化疗与EGFR-TKI靶向治疗的RR和PFS并无显著性差异， 因此目前业内学者多不建议对准备接受二线治疗的患者行EGFR突变检测， 但并不排除未来在明确的证据支持下对二线患者开展突变检测的可能性。
【药物说明】
【方案设计】
众所周知， 一线化疗毒性较大， 患者常难以耐受，而靶向药物的安全性相对较好。因此， 当初设定该研究主要针对一线EGFR突变患者， 也是希望能观察厄洛替尼一线治疗的重要意义， 以便在患者明确诊断后尽早给予靶向治疗， 使其得到生存期和生活质量的双向改善， 而我们的研究名称——OPTIMAL也正是影射了大家对不断优化NSCLC患者治疗的期望。
【执行情况】
该研究自2008年8月开始截止到2009年7月， 共筛查了549例患者， 经检测186例 （34.3%） 存在EGFR突变，对其中165例患者随机给予厄洛替尼或GC化疗。研究纳入154例EGFR突变晚期NSCLC患者，有可测量病灶，PS评分0~2分，未经化疗。随机分组，E组给予厄洛替尼150 mg/d，直至出现不可耐受毒性或PD。
该研究入组165例初治有EGFR突变的NSCLC患者，随机分组接受厄洛替尼（83例，150 mg/d）或吉西他滨联合卡铂化疗（82例）
【主要研究结果】
厄洛替尼组PFS为13.1个月，显著优于化疗组的4.6个月。厄洛替尼组客观缓解率为83%，化疗组为36%。截至末次数据收集时间，厄洛替尼组31例患者疾病仍未进展，而化疗组仅有1例。
截至2011年1月7日，最新的数据分析显示，两组的中位PFS分别为13.7个月和4.6个月（HR=0.164，P<0.0001）。与G/C组相比，E组获得临床相关的QoL改善，各项评分比较如下：FACT-L评分：73% vs. 29.6%（OR=6.9，P<0.0001）；LCSS评分：75.7% vs. 31.5%（OR=6.77，P<0.0001）；TOI评分：71.6% vs.24.1%（OR=7.79，P<0.0001）。
比较厄洛替尼单药与吉西他滨＋卡铂（GC）对携带EGFR敏感突变的中国晚期NSCLC患者的疗效及安全性。共对549例患者进行筛选，阳性突变186例，共入组了165例。
在今年的ASCO会议上首次公布了安全性数据，从结果看，与化疗 (GC)相比，厄洛替尼 (150mg/day)一线治疗具有较好的安全性，不良事件（AE）发生率较低，主要的AE为轻到中度的皮疹与腹泻，无间质性肺炎的发生，血液学AEs发生率低，SAEs发生率更低。
OPTIMAL研究的主要研究终点PFS结果：厄洛替尼组13.1m相对于化疗组的4.6m，HR 0.16 (0.10-0.26)， p<0.0001，是目前为止EGFR-TKI和化疗头对头对照的临床研究中达到的最低风险系数。
客观缓解率方面：厄洛替尼组83% vs.化疗组36%，p =0.0000，疾病控制率DCR (CR + PR + SD)：厄洛替尼组96 %vs 82%，p =0.002。
同时公布了生物标志物分析结果，包括了KRAS、EGFR T790M、 HER2、BRAF、PIK3CA、PTEN突变情况和c-MET扩增情况与疗效的关系，结果提示：除了EGFR敏感突变（19，21外显子突变）外，目前还没有其他的生物标志物可以预测厄洛替尼的疗效。
OPTIMAL研究进一步分析了TKI的有效率和患者生活质量。此研究纳入EGFR突变的晚期NSCLC患者，将其随机分至厄洛替尼组或吉西他滨+卡铂组。结果显示，厄洛替尼组中位PFS 期较吉西他滨+卡铂组显著延长（13.7个月对4.6个月，P＜0.0001），且生活质量显著改善。
研究显示，中国NSCLC患者对一线厄洛替尼治疗耐受良好， 血液学毒性及严重不良事件发生率较低， 皮疹和腹泻程度多≤2级。
【其他结果】
无论患者EGFR活性突变类型如何（19外显子缺失 HR=0.13；L858R突变 HR=0.26），厄洛替尼治疗均可获益；与L858R突变者相比，19外显子缺失患者接受厄洛替尼治疗的PFS更长，但无显著差异（P=0.0567）；生物标志物（c-MET、KRAS、PTEN）检测分析显示，尚无标志物可进一步优化治疗策略，EGFR基因19外显子缺失的患者PFS优于21外显子L858R突变患者，同时也发现在有EGFR突变的NSCLC患者中，极罕见同时存在其他基因突变。
OPTIMAL研究证实，包括厄洛替尼和吉非替尼在内的EGFR TKI作用机制和疗效相同，该研究结果可以推广到全球其他人种，因为目前认为不同人种只是存在EGFR突变发生率的差异。但吴教授同时指出，该研究采用的检测方法为DNA测序法，不同EGFR突变检测技术对EGFR TKI治疗疗效的影响尚不清楚。
【结论】
厄洛替尼(E)在一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者在PFS、客观缓解率（ORR）和耐受性方面均优于吉西他滨/卡铂 (G/C)。
对于具有EGFR突变的晚期肺癌患者，与标准两药化疗相比，厄洛替尼一线治疗可显著改善无进展生存。
该研究是探讨厄洛替尼治疗有EGFR突变的晚期NSCLC中的第一项前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究，该研究证实厄洛替尼在这类人群中疗效显著优于两药化疗，且不良反应发生率低。对于有EGFR突变的NSCLC患者，包括厄洛替尼在内TKI一线治疗无论是在ORR和PFS还是在安全性上均优于标准化疗，将成为此类患者的标准一线治疗。
【TCCG评价】
【其他评价】
意大利Federico Cappuzzo教授评论道，OPTIMAL研究有较大的临床指导意义，该研究结果和另外四项吉非替尼对照化疗治疗类似人群的Ⅲ期临床研究结果，均证实了厄洛替尼或吉非替尼是目前所能给予有EGFR突变的转移性NSCLC患者的最好的一线治疗选择。当然，目前所有这些研究都是在亚洲人群中进行的，在白种人中的验证性研究正在进行。
【参考文献】
OPTIMAL研究：厄洛替尼一线治疗可改善亚洲EGFR突变晚期NSCLC患者的生活质量
研究背景随着一系列临床试验开展以及相关临床证据的获得，EGFR-TKI在肺癌靶向治疗中的重要性得到了充分体现。对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI一线靶向治疗的疗效优于化疗，且亚洲人群的EGFR突变率高达30%，较西方人群8%的突变率高出3倍之多，因此在亚洲人群中开展厄洛替尼一线治疗研究具有重要意义。基于此，由中国胸部肿瘤研究组（CTONG）组织发起的首项大型随机、开放标签、Ⅲ期临床OPTIMAL研究应运而生，旨在探讨中国NSCLC患者人群接受厄洛替尼或吉西他滨＋卡铂（GC）方案治疗的疗效和安全性。
2010年ASCO年会公布的安全性数据显示，中国NSCLC患者对厄洛替尼一线治疗的耐受性良好，血液学毒性及严重不良事件发生率低，皮疹和腹泻程度多为2级以下。2010年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的初步疗效结果显示，厄洛替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）分别为13.1个月和4.6个月（P＜0.0001），患者疾病进展风险降低达84%。亚组分析显示，无论分期、性别、年龄、体能状态（PS）评分、吸烟状态、组织学类型如何，厄洛替尼组的PFS均占优。
研究方法OPTIMAL研究自2008年8月至2009年7月，共筛查了549例PS评分0~2分、未接受过化疗的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者，经检测186例（34.3%）存在EGFR突变，对其中165例患者随机给予厄洛替尼或GC方案治疗。依据患者病理类型、吸烟情况和EGFR突变状况进行分层分析。主要研究终点为PFS。次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、生活质量[QoL，采用癌症治疗功能评价量表-肺癌（FACT-L）、试验转归指数（TOI）和肺癌相关症状量表（LCSS）进行评估]和安全性。生活质量量表问卷随机选取患者，每6周进行1次，直至疾病进展。生活质量改善的定义为：治疗后FACT-L和TOI量表评估的生活质量评分增加6分或LCSS量表评估的评分增加2分。QoL的P值采用logistic回归分析进行计算，吸烟、性别及组织学类型作为统计的协变量。
研究结果本届ASCO年会公布了OPTIMAL研究中154例EGFR突变患者（厄洛替尼组82例，GC方案组72例）更新的PFS数据。截至2011年1月7日的最新结果显示，厄洛替尼组的中位PFS已更新为13.7个月，较GC方案组的4.6个与有显著延长（HR=0.164,P＜0.0001，图1）,且患者的PFS获益独立于年龄、性别、分期、PS评分、吸烟状态和组织学类型。
在这154例患者中，基线或后续治疗中至少有1次生活质量评分的128例（厄洛替尼组74例，GC方案组54例）患者数据用于QoL分析。将PS评分、吸烟史和性别作为协变量的结果发现，厄洛替尼组患者的FACT-L（OR=6.90,P＜0.0001）、TOI（OR=7.79，P＜0.0001）和LCSS评分（OR=6.77，P＜0.0001）显著优于GC方案组（图2）；将突变类型、吸烟史和组织学类型作为协变量的结果亦显示，厄洛替尼组患者的FACT-L（OR=6.93,P＜0.0001）、TOI（OR=8.63，P＜0.0001）和LCSS评分（OR=7.05，P＜0.0001）显著优于GC方案组。
该研究结果提示，厄洛替尼一线治疗亚洲EGFR突变晚期NSCLC患者具有优异的PFS，且患者的QoL在厄洛替尼组有明显改善，可作为此类患者一线治疗的重要选择之一。[摘要号7520]
对于具有EGFR突变的晚期肺癌患者，与标准两药化疗相比，厄洛替尼一线治疗可显著改善无进展生存。该研究入组165例初治有EGFR突变的NSCLC患者，随机分组接受厄洛替尼（83例，150 mg/d）或吉西他滨联合卡铂化疗（82例），主要研究终点为无进展生存期（PFS）。结果显示，厄洛替尼组PFS为13.1个月，显著优于化疗组的4.6个月。厄洛替尼组客观缓解率为83%，化疗组为36%。截至末次数据收集时间，厄洛替尼组31例患者疾病仍未进展，而化疗组仅有1例。
周教授指出，该研究是探讨厄洛替尼治疗有EGFR突变的晚期NSCLC中的第一项前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究，该研究证实厄洛替尼在这类人群中疗效显著优于两药化疗，且不良反应发生率低。周教授指出，OPTIMAL研究给我们最大的启示就是，对于有EGFR突变的NSCLC患者，包括厄洛替尼在内TKI一线治疗无论是在ORR和PFS还是在安全性上均优于标准化疗，将成为此类患者的标准一线治疗。该研究的OS数据尚不成熟，还需要1~2年才能得出，但无论将来OS结果如何，目前研究的结论不会改变。
广东省人民医院吴一龙教授报告了OPTIMAL研究中生物标志物研究结果（摘要号LBA14），无论患者EGFR活性突变类型如何（19外显子缺失 HR=0.13；L858R突变 HR=0.26），厄洛替尼治疗均可获益；与L858R突变者相比，19外显子缺失患者接受厄洛替尼治疗的PFS更长，但无显著差异（P=0.0567）；生物标志物（c-MET、KRAS、PTEN）检测分析显示，尚无标志物可进一步优化治疗策略，EGFR基因19外显子缺失的患者PFS优于21外显子L858R突变患者，同时也发现在有EGFR突变的NSCLC患者中，极罕见同时存在其他基因突变。
吴一龙教授指出，OPTIMAL研究证实，包括厄洛替尼和吉非替尼在内的EGFR TKI作用机制和疗效相同，该研究结果可以推广到全球其他人种，因为目前认为不同人种只是存在EGFR突变发生率的差异。但吴教授同时指出，该研究采用的检测方法为DNA测序法，不同EGFR突变检测技术对EGFR TKI治疗疗效的影响尚不清楚。
意大利Federico Cappuzzo教授评论道，OPTIMAL研究有较大的临床指导意义，该研究结果和另外四项吉非替尼对照化疗治疗类似人群的Ⅲ期临床研究结果，均证实了厄洛替尼或吉非替尼是目前所能给予有EGFR突变的转移性NSCLC患者的最好的一线治疗选择。当然，目前所有这些研究都是在亚洲人群中进行的，在白种人中的验证性研究正在进行。OPTMAL和IPASS比，一个是前瞻的，一个是亚组分析，同时在突变人群筛选一个用直接测序法，一个用ARMS法，两法的灵敏度也不一样。广东省肺癌研究所周清主任也发表文章证明这两种方法筛选出来的病人OS和PFS有差异。
所以不能认为厄洛替尼的PFS 13.7m就比吉非替尼9.5m强。
EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗：厄洛替尼优于标准化疗
《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）杂志近期发表的一项研究表明，表皮生长因子受体（EGFR）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受厄洛替尼治疗得到的无进展生存益处优于标准化疗，且患者对前者的耐受性优于后者。
该研究是在我国22个中心开展的一项开放标签、随机、Ⅲ期临床研究，受试者为年龄＞ 18岁、伴EGFR激活突变（外显子19缺失或外显子21 L858R点突变）的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者。患者接受口服厄洛替尼（150 mg /天）直至疾病进展或对毒性反应不可耐受，或接受多达4个周期的吉西他滨联合卡铂治疗。主要终点是无进展生存。
结果显示，分别有83例和82例患者随机接受厄洛替尼和吉西他滨联合卡铂治疗。研究对厄洛替尼组中的82例和化疗组中的72例患者进行了主要终点分析。厄洛替尼组的中位无进展生存期显着长于化疗组（P＜0.0001）。化疗组3或4级毒性反应发生率高于厄洛替尼组。此外，化疗还与治疗相关严重不良事件发生率升高有关。
Zhou C et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2011 Aug;12(8):735-42.
Lancet Oncol发表的数据基于截至2010年8月16日的分析，也就是中位随访15.6个月$ x' r4 c7 L) ?$ e
PFS: 特罗凯组 vs 化疗组为13.1 vs 4.6；今年ASCO和WCLC公布的更新PFS数据为13.7 vs 4.6。
ORR：特罗凯组 vs 化疗组为82.9% vs 36%近期在线发表于Ann Oncol杂志的一篇文章，继续报道了本研究的患者生活质量（QOL）和更新的PFS分析数据。文献内容：Ann Oncol 2013 Mar 1。
患者和方法：试验纳入中国年龄≥18岁，组织学证实为IIIB或IV期非小细胞肺癌患者，确定的EGFR突变（外显子19缺失或外显子21 L858R点突变）。分别接受厄洛替尼（150 mg/天，N=82）或吉西他滨联合卡铂治疗（n=72）。主要观察终点是PFS。生活质量通过癌症治疗肺功能评估（FACT-L）问卷调查，试验结局指数（TOI）和肺癌量表（LCS）进行评估。
研究结果：接受厄洛替尼治疗的患者的生活质量比化疗组患者，在FACT-L，TOI和LCS都得到改善（所有量表，P<0.0001）。所有FACT-L量表中，从基线到2周期和4周期，厄洛替尼的得分都优于化疗组。 在最新的分析中，厄洛替尼组的PFS比化疗组显著延长（中位PFS 13.7个月对4.6个月，HR =0.164，95％CI=0.105-0.256，P<0.0001），这与之前报告的数据结果相似。
由此可以得出结论：厄洛替尼与标准化疗相比，能够提高EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗的生活质量。
三、OPTIMAL研究
1.背景
中国胸部肿瘤研究协作组（Chinese Thoracic Oncology Group，CTONG）主席吴一龙教授及CTONG各专家等支持上海市肺科医院周彩存教授作为PI（principleinvestigator，主要研究者），启动了全球首个厄洛替尼对比含铂双药化疗一线治疗EGFR敏感基因突变晚期NSCLC患者的国内多中心随机对照3期临床试验——OPTIMAL研究（CTONG-0802）。
2.研究结论
厄洛替尼显著延长了PFS，且耐受性更好，可以作为EGFR敏感基因突变晚期NSCLC患者的一线治疗。
3.意义
全球首个厄洛替尼对比含铂双药化疗一线治疗EGFR敏感基因突变晚期NSCLC患者取得阳性结果的临床试验，大长了中国人的志气。
CTONG首度登上了肺癌研究的国际舞台。OPTIMAL研究标志着中国大陆肺癌学者从“赶潮人”、“弄潮人”真正转变为“领潮人”。
4.启迪
OPTIMAL研究领先于欧洲类似的EURTAC研究，说明中国大陆学者只要团结一致，利用中国肺癌大国这个丰富的资源，就可以做出国际一流的肺癌学术研究。
四、INFORM研究
1.背景
厄洛替尼、培美曲塞单药化疗等被作为晚期NSCLC维持治疗的研究对象，独缺吉非替尼。CTONG副主席、中山大学附属肿瘤医院张力教授作为PI，启动了全球首个吉非替尼对比安慰剂作为晚期NSCLC维持治疗的国内多中心随机对照3期临床试验——INFORM研究（CTONG-0804）。
2. 研究结论
吉非替尼维持治疗显著延长了一线化疗后取得稳定以上疗效的晚期NSCLC患者的PFS。
3.意义
一线化疗后取得稳定以上疗效的EGFR敏感基因突变的晚期NSCLC患者，可以考虑选择吉非替尼维持治疗。
继OPTIMAL研究之后，又一个由中国大陆肺癌学者独立自主完成的国际一流水平的肺癌临床试验，再次证实了中国大陆肺癌学者从“赶潮人”、“弄潮人”真正转变为“领潮人”。
CTONG的国际影响力越来越大。
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