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1. 转化性 SCLC 定义
在 NSCLC 疾病进程中，组织学类型可转化为 SCLC，统称为转化性 SCLC。转化性 SCLC与经典的 SCLC 在病理形态、分子特征、临床表现及药物敏感性等方面具有相似性，但又不能完全被归类为经典 SCLC，也许可被归为一种新的 SCLC 亚型［1］。
2. 转化性 SCLC 的诊断
必须进行肿瘤组织再次活检，病理学诊断仍是金标准。包括 NGS 在内的分子检测手段可以协助诊断。但单靠基因特征和血浆检测仍无法可靠地判断患者是否发生了 SCLC 转化。
3. 转化性 SCLC 的发生机制
尚未明确，目前存在以下几种假说。①肿瘤细胞异质性假说：基于穿刺活检等小标本的病理诊断具有局限性，不能全面反映肿瘤组织的整体情况，即有 NSCLC 和 SCLC 两种成分同时存在的可能性［2］。②肿瘤干细胞假说：携带敏感突变肿瘤细胞的肿瘤干细胞本身具有分化为神经内分泌肿瘤细胞的潜能。在 TKI 的暴露压力下，更易转化为 SCLC。③分子机制假说：在 TKI的治疗过程中，出现了抑癌基因 RB1 和 TP53 的双重缺失突变，并在 SCLC 转化中扮演着重要角色［3］。
4. 转化性 SCLC 是 EGFR 突变患者耐药机制之一：转化性 SCLC 主要发生在携带 EGFR 敏感突变经 EGFR-TKI 治疗之后耐药的肺腺癌患者，发生率 3%~14%［3-9］，一般发生在 TKI 治疗后的 14~26 个月，中位时间是 18 个月［4］。有个案报道提示转化性 SCLC 也可以发生在 ALK、ROS-1、RET和 NTRK 融合基因阳性接受 TKI 治疗之后的 NSCLC 患者，以及接受化疗和免疫检查点抑制剂治疗后的 NSCLC［10-11］。大部分转化性 SCLC 保留了原有肺腺癌的基因突变（占 84%~88%）［1，3，12］和 SCLC 的基因特征，如 TP53 和 RB1 的缺失突变；这些特征可能与 PIK3CA，NOTCH-ASCL1 和 MYC 等基因通路相关［1，5，8，13-16］。其他基因富集还包括 NFKBIA，NKX2-1，CCNE1，RBM10， IRS2 和 GNAS 突变等［11］。患者一旦发生 SCLC 转化，疾病往往进展较快，总体预后欠佳，中位生存期为 6.0~10.9 个月［1，17］。
5. 转化性 SCLC 的治疗策略
目前尚缺乏前瞻性的随机对照研究，可根据 EGFR-TKI 治疗后进展模式选择相应治疗策略，对于 EGFR-TKI 耐药后出现系统性快速进展的转化性 SCLC，可选择标准的 SCLC 化疗方案；孤立病灶进展的转化性 SCLC 可采用原 EGFR-TKI 或标准的 SCLC 化疗方案联合局部治疗；系统性缓慢进展的 SCLC 患者，可采用标准的 SCLC 化疗方案±EGFR-TKI 治疗［3，18-19］。对于后两种情况的治疗推荐，证据来源主要是案例报道及小样本的回顾性研究，最佳的治疗策略仍有待进一步研究。
6. 免疫检查点抑制在转化性 SCLC 中的探索
一项单中心回顾性研究纳入 47 例 EGFR 敏感突变 TKI 治疗耐药经组织病理确诊为 SCLC 转化的晚期 NSCLC 患者，其中免疫联合化疗 ± 贝伐珠单抗 11 例，单纯化疗 36 例。免疫联合化疗 ± 贝伐珠单抗治疗的 ORR 为 73%（8/11），mPFS 为 5.1 个月，mOS 为 20.2 个月，较单纯化疗患者有显著延长（20.2 个月 vs. 7.9 个月，HR=0.3，P < 0.01）［20］。但 Fujimoto 等［9］报道的多中心回顾性研究显示，15 例 SCLC 转化患者接受 PD-1/PD-L1 单药或纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗治疗，仅 1 例（7%） 患者有效，mPFS 为 1.3 个月。其他一些类似的回顾性研究亦显示免疫检查点抑制剂在转化性 SCLC 中疗效有限［21-22］。一项前瞻性、单臂、多中心研究计划纳入 36 例 EGFR 敏感突变 TKI 治疗耐药经组织病理确诊为 SCLC 转化的晚期 NSCLC 患者，接受免疫联合化疗 4~6 周期后进入至多 2 年的免疫维持，主要研究终点为 PFS。该研究正在进行中［23］。因此，免疫检查点抑制剂在转化性 SCLC 中的疗效及治疗价值仍有待进一步探索，目前并不鼓励在临床常规使用。
⏫ 转化性小细胞肺癌的管理
参考指南：
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 小细胞肺癌诊疗指南2024. 人民卫生出版社. 北京 2024
参考文献
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