肺腺癌的逐级发展得到了肿瘤分子学和临床病理学特征的支持，接下来将阐述肺腺癌从非典型腺瘤样增生（AAH）-原位腺癌(AIS)-微小浸润腺癌(MIA)的过程中，发生的分子学变化。
1. AAH
AAH是肺腺癌的发生的癌前病变。AAH表现出克隆性，染色体9q和16p缺失，EGFR、BRAF、KRAS、FGFR3和ERBB2的突变，CCND1（细胞周期蛋白D1）的高表达，以及CDKN2A (p16)的低表达和表观遗传学下调（epigenetic downregulation）。在AAH中可以发现一些与肺腺癌相关的分子学改变，支持腺癌是由AAH发展而来的。这些研究已经确定了AAH的几种发病机制，然而其分子病理学的复杂性尚不清楚，有待进一步阐明。
2. AIS
在肿瘤的发展进程中，AIS是AAH和MIA的中间步骤，然而尚无证据能够证明从AAH发展到AIS的分子变化。DNA的异常甲基化在该连续过程中逐渐增加。与AAH相比，AIS中特定的CpG岛显著高甲基化。端粒缩短和DNA损伤反应(DDRs)被认为是肺癌发生的早期事件。AAH进展到AIS，与DDR蛋白的表达水平、编码端粒特异性DNA结合蛋白的TERF1和TERF2的mRNA 表达水平有关。如本综述所描述的，EGRF、KARS和BRAF驱动基因突变与腺癌的发生和发展有关。
3. MIA
MIA是一种早期浸润性腺癌，因此它的基因改变与侵入性分子事件有关。肺腺癌通过多步连续改变而出现侵袭性与多个分子事件有关。对于发生了EGFR突变的腺癌，EGFR扩增参与AIS到MIA的过渡过程。TTF-1扩增通常发生在EGFR扩增的过程中。TP53突变的频率随着侵袭性肿瘤的发展而升高。抑制TGFBR2表达是肿瘤入侵的决定性因素，MiR-9-5p通过下调TGFBR2表达来促进入侵。而5p染色体上PDCD6和TERT的扩增和过度表达促进了肿瘤的入侵。Laminin-5是一种入侵相关分子，在AIS到MIA的过程中被激活。
肺腺癌的发生发展（1）：概述
肺腺癌的发生发展（2）：临床病理特征
肺腺癌的发生发展（3）：早期肺腺癌的分子学发病机理
肺腺癌的发生发展（4）：非典型增生、原位腺癌和浸润性腺癌的驱动性突变
肺腺癌的发生发展（5）：肺癌的驱动基因变异
【参考文献】
1. Inamura K. Clinicopathological Characteristics and Mutations Driving Development of Early Lung Adenocarcinoma: Tumor Initiation and Progression[J]. International Journal of Molecular Sciences,2018,19(4):1259. 原文链接：http://www.mdpi.com/1422-0067/19/4/1259/htm
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