食管癌 | NEJM综述

食管癌是全球第十三常见癌症，也是第七大癌症相关死因，每年导致约50万人死亡。其中我国每年食管癌新发病例超过22万例，死亡约20万例。国内90%以上的食管癌患者确诊时已进展至中晚期，总体5年生存率较低。然而，随着近年来免疫检查点抑制剂等新药应用于食管癌治疗，中晚期食管癌预后有所改善。

本文为《新英格兰医学杂志》（NEJM）综述，系统介绍了食管癌在流行病学特征、危险因素、预防及临床管理方面的最新进展。

要点

食管癌是全球第十三常见癌症，也是第七大癌症相关死因，每年导致约50万人死亡。近几十年来,基于人群的5年生存率有所提高，但很少超过20%。食管癌的主要组织学类型是腺癌和鳞状细胞癌，二者的发病率模式相同。过去四十年间，在许多西方国家，尤其是在男性白种人群体中，食管腺癌发病率迅速上升，而大多数国家的食管鳞状细胞癌发病率则有所下降（图1）。在一些西方人群中，食管腺癌发病率现已超过食管鳞状细胞癌。而大多数其他人群的情况则恰恰相反，食管鳞状细胞癌仍是全球最常见的组织学亚型，占所有食管癌病例的85%。本综述重点介绍了食管癌在流行病学特征、危险因素、预防及临床管理方面的最新进展。

图1. 美国男性食管癌的人种特异性及年龄标准化发病率

图中显示了1975—2022年间美国男性的食管腺癌（图A）和食管鳞状细胞癌（图B）发病率，数据按人种分层。数据来源于“监测、流行病学与最终结果”项目的八个登记系统。

流行病学

病因与预防

食管腺癌和食管鳞状细胞癌的已知危险因素汇总见表1。食管腺癌和食管鳞状细胞癌的发病率均随年龄增长而上升。食管腺癌明显多见于男性，总体而言男性与女性的发病率比为6:1，在美国甚至高达9:1。食管鳞状细胞癌同样多见于男性，全球范围内男性的发病率是女性的两倍以上。

表1. 食管腺癌和食管鳞状细胞癌的已知非遗传性危险因素

胃食管反流病通常表现为令人困扰且反复发作的烧心和胃酸反流症状；它是食管腺癌的主要危险因素。食管腺癌风险似乎仅在糜烂性反流病（食管炎）患者中升高，而在非糜烂性反流病患者中则未见升高。关于抗反流治疗能否预防食管腺癌的研究结果不一，总体而言，目前并无证明风险降低的有力证据。长期患糜烂性反流病可导致巴雷特食管，这是一种成年人群中患病率为1%~2%的癌前病变，其特征是正常鳞状上皮被特化柱状上皮所取代。巴雷特食管可进展为低度和高度异型增生，进而发展为食管腺癌。

肥胖（尤其是内脏脂肪堆积）是食管腺癌的另一个主要危险因素，体质指数越高，患病风险逐渐增加。上述关联在一定程度上是通过肥胖引发的反流病介导，但也涉及与反流无关的机制（即全身性炎症和代谢紊乱）。最近对14项队列研究进行的荟萃分析表明，减重手术后食管腺癌风险降低了31%，这提示减重可能有助于预防肥胖人群患上该疾病。

吸烟是食管腺癌和食管鳞状细胞癌的共同危险因素，但与食管鳞状细胞癌的关联明显更强。与非吸烟者相比，当前吸烟者患食管鳞状细胞癌的风险约为其四倍，患食管腺癌的风险约为其二倍。戒烟可随时间推移降低食管鳞状细胞癌风险，但对食管腺癌风险的影响有限。过量饮酒是食管鳞状细胞癌的主要危险因素，但与食管腺癌风险无关。咀嚼槟榔（一种在亚洲部分地区常见的习惯）可能与食管鳞状细胞癌风险增加相关。

某些B族维生素摄入不足可能增加食管癌风险，具体而言，维生素B6和维生素B12摄入不足可能分别增加食管腺癌和食管鳞状细胞癌风险。新近证据支持早期的“玻璃根”（glass root）假说，即摄入被植物中微小玻璃样颗粒（生物硅）污染的食物会增加食管鳞状细胞癌风险，但这一假说长期受到忽视。

男女之间食管癌发病率的巨大差异促使研究者开始探讨性激素的影响。对三项基于人群的病例对照研究进行的早期汇总分析显示，有12个月以上哺乳史的女性，其食管腺癌风险降低了近60%。队列研究表明，因更年期症状接受激素治疗而摄入雌激素的女性，其食管腺癌风险降低；而因良性前列腺增生接受抗雄激素药物（即5α-还原酶抑制剂）治疗的男性，其食管鳞状细胞癌风险降低。少数几项探讨循环性激素水平与食管癌风险关系的前瞻性研究得出了不同的结果，而综合证据并未显示明显关联。

感染胃部常见细菌幽门螺杆菌与食管腺癌风险降低相关，其原因可能是反流发生率降低。然而，根除幽门螺杆菌后，食管腺癌风险似乎并未增加。有研究认为人乳头瘤病毒感染是食管鳞状细胞癌的危险因素，但证据尚不充分。口腔健康状况不佳与食管癌风险增加相关；这一关联可部分可归因于整体健康状况和社会经济地位的差异，但口腔微生物组也可能起一定作用。

全基因组关联研究（主要针对东亚人群，或与其他人群组合进行）已鉴定出多个与食管鳞状细胞癌风险相关的单核苷酸多态性。胚系

图2. 美国食管癌患者的发病率和5年生存率

图中显示了2015—2021年不同分期美国食管癌患者的发病率（图A）和5年生存率（图B）。数据来源于“监测、流行病学与最终结果”项目的21个登记系统。

由于食管腺癌的绝对风险较低、患者就诊不便、存在并发症风险，以及所需成本和医疗资源巨大，筛查在发现早期癌症方面的价值有限。此外，近一半的食管腺癌患者自诉没有令人困扰的反流症状，因此根据现行指南，不建议他们接受内镜筛查。我们需要改进风险分层，以提高筛查和监测的效果。目前已开发出用于预测食管腺癌风险的预测模型，且其表现令人鼓舞。但是应用于临床前，仍需在外部人群中进行验证并开展成本效益评估。

食管鳞状上皮异型增生是食管鳞状细胞癌的癌前病变。使用鲁戈氏碘液进行色素内镜检查可提高在内镜检查中检出异型增生的灵敏度；一项基于人群的筛查研究表明，鲁戈氏碘液无法染色的组织可能是进展为食管鳞状细胞癌的标志，应对此进行监测。基于社区的整群随机对照试验表明，色素内镜筛查可降低食管鳞状细胞癌的发病率和死亡率，但此类普遍筛查项目可能仅在高发病率人群中具有成本效益。

目前已开发出内镜检查以外的替代方法，可用于食管癌及其癌前病变的筛查，包括可吞服细胞采样装置结合生物标志物、系线胶囊内镜、外周血分子生物标志物（即所谓的液体活检）以及呼出气中的挥发性有机化合物。然而，这些技术仍需通过随机对照试验进一步验证。

临床管理

诊断与分期

食管癌通过内镜诊断，建议至少采集6~8份活检样本进行组织病理学和肿瘤分子特征分析。为评估肿瘤分期，患者应接受计算机断层扫描（CT）；如果CT未显示远处转移，则常采用18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（PET）-CT，因为该检查可在约15%的患者中检出额外转移灶，未来68Ga-成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）-PET可能有助于评估。

内镜超声检查可能有助于评估拟行内镜切除术的早期肿瘤，或评估晚期肿瘤是否可能侵犯其他器官。对于跨越横膈的食管腺癌患者，可考虑腹腔镜检查；如果怀疑近端食管鳞状细胞癌累及气道，可考虑支气管镜检查。如果考虑手术（食管切除术），评估心肺能力具有价值。多学科评估可提高治疗建议、计划和协调的有效性。

内镜治疗

对于无淋巴结转移的黏膜内癌（肿瘤分期T1a），内镜切除术已取代食管切除术成为首选治疗方案，且结局极佳。内镜黏膜切除术和黏膜下层剥离术都是安全的手术方式，并发症发生率较低。黏膜下层剥离术在技术上要求更高，但可以进行更大范围、更深层切除，这可能更有利于清除癌症。

侵袭至黏膜下层的肿瘤（肿瘤分期T1b）更常伴有淋巴结转移（23%的病例）和内镜切缘出现肿瘤细胞。因此，对于T1b期肿瘤患者，食管切除术后的总生存期优于内镜切除术。然而，如果同时考虑食管切除术相关并发症，内镜治疗对于部分T1b期肿瘤患者仍是可选方案，特别是不符合食管切除术条件的患者。

食管切除术

早期癌症（T1a期）仅占所有食管癌病例的一小部分。大多数有局限性病变且可治愈的患者会接受食管切除术。然而，食管切除术属于范围最大的标准外科手术之一，涉及腹部和胸部手术，有时还涉及颈部手术。食管切除术通常需切除大部分食管，并以胃重建消化道；术中将胃游离、塑形成管状后上提至胸腔（图3）。其他可用于食管重建的替代通道包括结肠和小肠。局部和区域淋巴结清扫有助于准确确定肿瘤分期，并可能改善部分患者的生存期，但目前支持广泛淋巴结清扫（如三野淋巴结清扫）效果的证据极少。右侧或左侧胸腹联合食管切除术，可行胸腔内或颈部吻合，以及经食管裂孔食管切除术并行颈部吻合。

图3. 食管癌的食管切除术

当食管切除术在手术量大的治疗中心实施时，患者结局（包括长期生存率）往往更好。食管切除术的集中化使外科医师每年能够完成大量手术，从而使其能够保持多种手术方法和技术的熟练度，并根据患者和肿瘤的特征制定手术方案，进而改善患者结局。

推荐的抗肿瘤治疗

1. 局限性及局部区域疾病

由于肿瘤特征的差异，食管鳞状细胞癌和食管腺癌的非手术治疗方案有所不同。食管鳞状细胞癌对放疗更为敏感，因此放疗是大多数西方国家治疗方案中的重要组成部分。局部晚期食管鳞状细胞癌可通过化放疗后行手术，或通过无需手术的确定性化放疗进行根治性治疗。一些东亚国家更倾向于采用不联合放疗的术前（新辅助）化疗。新辅助化放疗通常包括每周一次紫杉醇和卡铂化疗联合放疗，但也可考虑使用铂类药物和氟嘧啶类药物化疗。

多达一半的食管鳞状细胞癌患者在接受新辅助化放疗后可达到完全病理缓解，且预后良好。对于未达到完全病理缓解的患者，术后进行为期1年的纳武利尤单抗（靶向PD-1的免疫检查点抑制剂）（辅助）免疫治疗可改善无病生存期。对于手术包含喉切除术的近端食管鳞状细胞癌患者，以及对于不符合手术条件或不愿接受手术的患者，推荐采用确定性化放疗，其放疗剂量高于新辅助治疗方案，但化疗方案与新辅助治疗相似。目前尚未证明高剂量放疗比标准剂量更有效。

食管腺癌对放疗的敏感性低于食管鳞状细胞癌对其的敏感性。此外，最近一项随机对照试验表明，对于食管腺癌或食管胃结合部腺癌患者，围手术期FLOT（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛）化疗联合食管切除术相较化放疗联合食管切除术具有明显生存优势。因此，对于大多数可手术的食管腺癌患者，已不再常规推荐化放疗。

最近另一项随机试验在可手术食管胃结合腺癌部或胃腺癌患者中评估了将FLOT化疗联合靶向度伐利尤单抗的效果，结果显示联合度伐利尤单抗可改善生存期。因此，目前可手术食管腺癌的新辅助治疗方案为围手术期FLOT化疗联合度伐利尤单抗，序贯辅助化学免疫治疗。食管切除术被推荐作为可手术食管腺癌的根治性治疗，但对于不符合手术条件的患者，可考虑确定性化放疗，它可能实现合理的长期生存。

2. 晚期或转移性疾病

无论属于哪种组织学亚型，晚期且无法手术的食管癌患者通常被视为无法治愈，但对于其中一小部分患者，联合免疫治疗可延长生存期。生物标志物检测至关重要，食管鳞状细胞癌患者应进行PD-L1生物标志物检测，以评估其对免疫检查点抑制剂治疗的敏感性。PD-L1可通过肿瘤比例评分、综合比例评分或肿瘤区域阳性评分进行评估。食管腺癌患者应进行以下生物标志物的免疫组化检测：错配修复蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）、人表皮生长因子受体2（HER2）、PD-L1（采用综合比例评分或肿瘤区域阳性评分）以及claudin 18.2。

不可切除食管鳞状细胞癌和食管腺癌的主要治疗方案是铂类药物与氟嘧啶类药物联合化疗，而紫杉类药物与铂类药物联合化疗也是一种标准治疗方案，特别是在东亚地区。对于年轻、身体状况良好且无生物标志物表达证据的非亚裔患者，可考虑采用三联化疗，但需关注其毒性。奥沙利铂与顺铂之间通常优先选用前者，因为其用药方便且安全性更好，尤其是对于老年患者。对于体弱患者，减量化疗可在不影响生存的情况下改善生活质量和治疗满意度。尽管纳入胃腺癌患者的关键性试验通常包括食管胃结合部腺癌患者，但食管腺癌患者在其中往往占比偏低。鉴于这些肿瘤部位在生物学上的相似性，食管腺癌的治疗建议通常是根据食管胃结合部腺癌的建议推导而来。

对于不适合确定性化放疗的局部晚期食管鳞状细胞癌患者，以及伴远处转移的食管鳞状细胞癌患者，将化疗联合免疫检查点抑制剂可改善肿瘤应答并延长生存期，尤其是在肿瘤PD-L1表达水平较高的情况下。在大型随机对照试验中显示生存获益的免疫检查点抑制剂包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和替雷利珠单抗。因此，PD-L1阳性食管鳞状细胞癌的推荐一线治疗是化疗联合免疫检查点抑制剂，而PD-L1阴性疾病首选单纯化疗。

对于PD-L1阳性且无需通过化疗缩小肿瘤的患者，可考虑联用免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗和靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4的伊匹木单抗。一线治疗期间发生肿瘤进展后的后续治疗取决于初始治疗方案。对于已接受一线化疗联合免疫治疗的患者，二线治疗为紫杉类药物或伊立替康化疗。对于一线治疗期间未接受免疫治疗的患者，无论生物标志物状态如何，二线治疗均为纳武利尤单抗或替雷利珠单抗免疫治疗。因此，目前大多数晚期食管鳞状细胞癌患者的疗程中均包含免疫治疗，无论其PD-L1状态如何。

晚期食管腺癌的治疗指南遵循胃食管结合部腺癌和胃腺癌的治疗指南。表达HER2的肿瘤应采用化疗联合抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗治疗；如果肿瘤同时表达PD-L1，则应加用抗PD-1抗体。对于表达PD-L1的肿瘤，建议采用化疗联合免疫检查点抑制剂治疗。对于PD-L1表达水平较低的食管腺癌患者，免疫检查点抑制剂的疗效尚有争议。尽管有证据表明，对于肿瘤PD-L1水平较高（综合比例评分或肿瘤区域阳性评分≥5）的患者，免疫检查点抑制可带来生存获益，但对于PD-L1水平较低（评分<5）的患者，相关证据尚不明确。

肿瘤表达claudin 18.2（≥75%细胞的免疫组化评分为2+或3+）的晚期食管腺癌患者，接受化疗联合佐妥昔单抗（抗claudin 18.2单克隆抗体药物）可能获益。抗PD-1药物与抗claudin 18.2药物之间的选择应以PD-L1评分、不良反应和患者偏好等个体因素为指导。二线治疗推荐采用德曲妥珠单抗进行抗HER2治疗，其疗效证据在保留HER2表达的患者中最充分。对于HER2阴性肿瘤患者，可考虑紫杉类药物化疗（联合或不联合抗血管内皮生长因子受体2抗体雷莫西尤单抗），或基于伊立替康的化疗。图4概述了食管癌的主要治疗策略。

图4. 按组织学类型划分的食管癌治疗方案

图中显示了食管鳞状细胞癌和食管腺癌的推荐治疗方案。CTLA-4代表细胞毒性T淋巴细胞抗原4，HER2代表人表皮生长因子受体2，PD-1代表程序性细胞死亡蛋白1，PD-L1代表程序性死亡蛋白配体1。

尽管免疫治疗和靶向治疗延长了生存期，但许多食管癌患者的生存期仍不足1年。无论患者肿瘤是否可手术切除，由专科医师进行的营养状况评估均应成为标准方案，如果营养状况不佳，应考虑进行肠内喂养。姑息性放疗或置入支架可有效缓解重度吞咽困难。奥氮平可刺激食欲并促进体重增加。建议采取整体治疗策略，随机对照试验表明，早期进行姑息治疗可改善生活质量并延长生存期。

结论和未来展望

近年来，我们在食管癌检测、治疗及病因识别方面取得的进展已显著改善了患者生存和生活质量。食管鳞状细胞癌与食管腺癌在病因和生物学特征方面的明显差异表明，应将两种亚型分别视为独立疾病。为了进一步了解食管鳞状细胞癌（特别是在发展中国家）和食管腺癌的病因，有必要开展更多研究。未来的预防措施和筛查工作应针对明确界定的食管癌高危人群，而非整个人群。

最合适的根治性治疗方案仍有待目前进行中和未来的研究来确定，尤其是关于内镜肿瘤切除术、食管切除术、食管腺癌围手术期化学免疫治疗、食管鳞状细胞癌的器官保留策略以及生物标志物指导治疗的作用。对于晚期患者，抗体药物偶联物作为首款针对食管鳞状细胞癌的靶向治疗方法展现出良好前景，并有望成为食管腺癌的一线治疗方案。食管癌的未来治疗方案可能涉及多模式治疗四大支柱（手术、化疗、放疗和免疫治疗）的个性化组合，从而为每位患者制定最佳治疗方案。

参考文献

Xie SH, Smyth E, Lagergren J. Esophageal cancer. N Engl J Med 2026;395:1100-11.
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