Meta分析：晚期非小细胞肺癌寡转移：局部巩固治疗 vs 全身治疗

【背景】

转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）历来被认为是一种不可治愈的肿瘤，研究发现一些转移有限的NSCLC可以获得较长的生存时间，随之提出了寡转移（OMD）这一概念，也就是介于局限性疾病和转移性疾病之间的一种状态。尽管目前随机对照研究通常将寡转移定义为≤3个转移灶（其余归类为多发转移），但是OMD最常见的定义还是1-5个转移性病变。由于缺乏大样本的III期临床研究，联合局部治疗对于生存的改善仍然在积极的探索中。

在OMD人群早期研究中，主要目标集中于以治愈为目的的手术治疗，5年生存率可高达70%。随着技术的进步，立体定向消融放疗（SABR也称SBRT）、SRS出现，这是一种非侵入性的局部治疗方式。需要更多的数据评估局部巩固治疗对研究终点（如OS）的影响。

最近发表的两篇meta分析评估了局部治疗在不同实体瘤中的安全性和有效性，但是对不同组织来源的肿瘤评估很难得出确切的结论。肿瘤生物学是难以预测的因素，而且由于组织来源的差异，肿瘤生物学特性与特定的系统性治疗之间的相互作用可能产生不同的结果。为了强调这种差异性的存在，我们对同时性mNSCLC患者在系统性治疗/观察的基础上是否联合局部巩固治疗进行了系统性回顾和meta分析。

【材料与方法】

本项meta分析已在PROSPERO平台注册（注册号：CRD42022295351）。根据PRISMA和PICOD原则在MEDLINE,CENTRAL, EMBASE数据库和ASCO、ASTRO、IASLC等国际会议进行文献筛选并进行系统性评价和meta分析。我们还对纳入分析的文献和综述中的参考文献进行检索以防遗漏相关研究。每个数据库完整的检索策略清单列在了supplement1。

PRISMA（随机对照临床研究的meta分析报告规范）和MOOSE（非RCT的meta分析报告规范）列表见2和3。本文检索文献时间未进行严格限制，检索直至2022年2月7日发表的英文文献。纳入标准和排除标准（略）。

文献质量评价：RCT研究应用Cochrane风险偏倚评估工具，非RCT研究采用Newcastle-Ottawa Scale (NOS)量表。异质性检验主要根据I2值，I2≥50%认为存在异质性，应用随机效应模型，I2≥50%认为不存在异质性，应用固定效应模型。数据提取，发表偏倚、敏感性分析和分析软件略。

【结果】

本项meta分析共纳入7项研究（图1），包括3项随机对照临床研究和4项基于PSM的回顾性研究。6项研究针对寡转移人群，其中2项研究根据EGFR突变状态进行比较。共693例患者，接受局部治疗的患者346例，仅接受系统性治疗的患者347例。纳入研究信息详见Table1。

图1 文献筛选流程图

Table 1. General information from theincluded studies

首先对全组患者与寡转移患者进行比较，结果显示联合局部治疗降低了全组患者和寡转移患者的疾病进展风险（HR=0.37, 95%CI 0.25-0.55, p=0.01和HR=0.30,95%CI 0.24-0.38, p<0.001，图2A）。同时全组患者和寡转移患者死亡风险也均有下降（HR=0.53, 95%CI 0.45-0.62, p<0.001 和HR=0.41,95%CI 0.33-0.52, p<0.001，图3A）。全组患者PFS存在较高的异质性（I2=67%），OS临近异质性（I2=49%）；寡转移人群分析PFS和OS均无异质性存在（I2=0%）。

对寡转移人群根据EGFR突变状态进行分析，结果显示联合局部治疗后EGFR突变和野生型患者疾病进展风险均下降（HR=0.29, 95%CI0.17-0.50, p<0.001和HR=0.31, 95%CI 0.23-0.43,p<0.001，图2B），同时死亡风险在两组患者也明显下降（HR=0.44, 95%CI 0.32-0.51, p<0.001和HR=0.39,95%CI 0.29-0.54, p<0.001，图3B）。EGFR突变患者PFS存在异质性（I2=59%），OS无异质性（I2=0%）；EGFR野生型PFS和OS均无异质性存在（I2=0%）。

根据不同的研究类型（RCT研究与基于PSM的回顾性研究）进行比较，结果显示联合局部治疗在RCT研究和回顾性研究中均降低了疾病进展风险（HR=0.40, 95%CI 0.20-0.80, p=0.01和HR=0.33,95%CI 0.25-0.44, p<0.001，图2C）和死亡风险（HR=0.52, 95%CI  0.34-0.80,p=0.002和HR=0.41, 95%CI 0.32-0.54, p<0.001，图3C）。RCT研究组PFS和OS均存在异质性（I2=76%和57%），回顾性研究组PFS和OS均无异质性（I2=0%）。

Figure2. Forestplots of pooled analyses for PFS in (A) all metastatic NSCLC andoligometastatic NSCLC; (B) by EGFR mutation vs. lack thereof; and (C) randomizedcontrolled trials vs. retrospective studies. LCT: local consolidative therapy;ST/O：systemictherapy or observation; CI, confidence interval; SE, standard error; IV,inversevariance.

Figure 3. Forest plots ofpooled analyses for OS in (A) all metastatic NSCLC and oligometastatic NSCLC;(B) by EGFR mutation vs. lack thereof; and (C) randomized controlled trials vs.retrospective studies. LCT: local consolidative therapy; ST/O：systemic therapy orobservation; CI, confidence interval; SE, standard error; IV, inverse variance.

纳入分析的7项研究中有4项可用于AE的分析，结果显示联合局部治疗未增加≥3级AE的发生，且无明显异质性存在（I2=37%）。

Figure 4. Forest plots ofpooled analyses for AEs. LCT: local consolidative therapy; ST/O：systemic therapy orobservation; CI, confidence interval.

采用逐一剔除法进行敏感性分析，结果显示不论剔除哪一项研究，PFS和OS的HR值以及AE的OR值趋势都与原结果一致，meta分析的结果没有受到影响。发表偏倚分析显示不存在明显的发表偏倚。

Table2 Sensitivity analysis for PFS, OS and AE

Items	Study omitted	Estimate	95%CI
PFS	Frost et al 2018	0.338	0.237	0.439
	Gomez et al 2019	0.319	0.245	0.394
	Iyengar et al 2017	0.322	0.245	0.398
	Theelen et al 2021	0.292	0.215	0.369
	Wang et al 2022	0.357	0.270	0.444
	Xu et al 2018	0.310	0.229	0.391
	Combined	0.321	0.246	0.369
OS	Frost et al 2018	0.506	0.413	0.598
	Gomez et al 2019	0.496	0.413	0.579
	Song et al 2020	0.504	0.417	0.592
	Theelen et al 2021	0.409	0.313	0.506
	Wang et al 2022	0.495	0.406	0.584
	Xu et al 2018	0.493	0.406	0.581
	Combined	0.486	0.405	0.567
AE	Gomez et al 2019	1.536	1.035	2.279
	Iyengar et al 2017	1.508	1.021	2.228
	Wang et al 2022	1.671	1.023	2.729
	Theelen et al 2021	1.754	1.019	3.019
	Combined	1.590	1.085	2.330

【讨论】

大样本的随机临床研究能够更好的评价局部治疗在mNSCLC治疗中的地位。在目前缺乏大量III期临床研究证据的情况下，本项meta分析旨在对这一问题进行初步分析，结果发现联合局部巩固治疗改善了mNSCLC的PFS和OS（本研究纳入的大部分为寡转移患者）。

本项meta分析旨在单纯对NSCLC进行分析，而不是对不同生物学特性的多原发性肿瘤研究数据的推测。由于肿瘤生物学特性存在差异，不同肿瘤局部治疗手段不同，这是既往的推测在解释现有的数据时主要的障碍。为了明确局部巩固治疗的真正获益人群，我们认为目前的试验不应再将多种组织学类型混合分析，而应更加关注局部治疗对特定转移性肿瘤的作用。近期发表的一项随机临床研究显示SABR使得NSCLC寡进展患者获益，但是乳腺癌患者不获益，肿瘤生物学的异质性可能就解释了这一差异。由于肿瘤生物学特性会影响放疗敏感性，免疫原性和系统性治疗的应答，所以特定的系统性治疗方案与组织学类型（和/或分子标记物）之间可能存在重要的作用，这种相互作用反过来也会影响最佳放疗剂量的判定，使多发转移患者具有转化为潜在可治愈的OMD患者的可能。因此局部巩固治疗的目标应该定位于探索肿瘤生物学特性与系统性治疗之间的相互作用，在此基础上以及个体化的因素考量可更加迅速的制定最佳治疗方案。

为了例证前述肿瘤生物学特性与系统性治疗之间相互作用的观点，这里针对EGFR突变人群进行简要的讨论。本项meta分析也是第一次针对EGFR突变与否进行专门讨论（后续讨论免疫治疗），这部分人群本身就应用了不同的系统性治疗方案（不同代的TKI药物），所以局部治疗在EGFR突变人群应用某一代特定TKI药物的价值仍不清楚。我们期待NORTHSTAR (NCT03410043)研究结果发表，这项研究应用了当代最新的TKI药物。此外，局部治疗在其他驱动基因突变的mNSCLC人群中的作用也正在积极探索，如基于ALK重排的BRIGHTSTAR (NCT03707938)研究。

对于驱动基因阴性的mNSCLC，值得注意的是本项meta分析纳入的研究（除1项外）均为免疫检查点抑制剂被批准为一线标准治疗之前进行开展的。未来局部巩固治疗（尤其是SABR）联合免疫治疗（I-SABR）可能更提高患者疗效。临床前和临床数据表明放疗可以介导肿瘤细胞损伤发挥肿瘤特异性的原位瘤苗效应激活，以免疫应答并减少肿瘤复发。针对寡转移人群正在进行的NRG LU002和SARON允许联合免疫治疗，针对此问题能够给出答案。尽管寡转移患者大多数采用全部累及部位的照射，但是在多发转移的患者中仍然存在争议，包括转移灶数目、部位、剂量、时机、顺序等。最佳的方案可能还是取决于肿瘤生物学特性与系统性治疗之间的相互作用。免疫治疗时代，建议进行多部位照射（而不是单一部位照射）以更好的诱导远隔效应，努力将多发转移患者转化为寡转移患者。然而考虑到上述因素及其他潜在的大量影响因素，推荐进行个体化治疗。

尽管既往发表的meta分析评估了局部巩固治疗在不同组织来源肿瘤中的作用，本文是迄今为止，唯一针对mNSCLC患者进行比较的meta分析。Lehrer等的meta分析描述了局部治疗在不同肿瘤中的安全性和近期疗效，但是没有对局部治疗与非局部治疗进行比较。Rim等的meta分析也是评估了多种不同组织来源的肿瘤类型，但是在NSCLC亚组中存在着较大的异质性，可能是由于其中包含了几乎所有的回顾性研究（其中一些存在显著的不均衡）。而我们的研究只包括了基于PSM高质量的回顾性研究。此外，Rim的研究没有基于研究类型进行比较，我们的研究结果显示回顾性研究与前瞻性研究之间存在异质性（即使只包括了基于PSM的回顾性分析），可见meta分析中研究的选择在减少异质性中具有很大的作用。

本项meta分析也存在着一定的局限性，到目前为止纳入的患者数量是有限的。第一、这不是一项基于个体数据的meta分析；第二、这些研究本身存在异质性，比如寡转移数目的定义，是否包括脑转移，局部治疗的方式（放疗剂量），“对照”组（也就是非局部治疗组）的治疗方式（需要注意的是目前关于局部治疗在EGFR突变患者中的研究结果并不是基于第三代靶向药物，非EGFR突变患者研究也不是应用免疫治疗）；第三、由于局部治疗与系统性治疗的时序在各项研究中不尽相同，我们没有办法针对局部治疗介入时机的效应进行分析。关于时序问题正如之前其他综述中讨论的一样，每种方式均有利弊。但是由于本项meta分析纳入的研究数量有限，没有办法针对该因素或者其他因素进一步分层分析；第四、尽管敏感性分析和漏斗图显示无明显偏倚，但是入组的偏倚仍然不可避免，生存时间较长的患者可能更有优先的机会入组这样的试验；第五、虽然我们对寡转移与全组人群进行了分析，只有一项研究纳入了多发转移患者（148例/693例），所以局部治疗在多发转移人群中的应用仍然存在不确定性。此外，由于大多数研究并没有报告基于转移数目的数据，所以我们没有办法基于这个变量进行比较分析；最后，研究终点尤其是OS可能在某些研究中并未报道，对现存的临床试验进行长期随访可能会解决这一问题。

【研究结论】

本项meta分析结果显示在mNSCLC患者联合局部治疗改善了患者的PFS和OS，而且未增加≥3级不良事件，在缺乏大样本3期随机研究的背景下，这一结果与目前多数随机研究令人鼓舞的结论一致，而且支持局部治疗在mNSCLC治疗中实现治愈为目的的探索。未来应着重于研究独特的肿瘤生物学特性与系统性治疗之间的相互作用。

【文献来源】

YajingWu MD , Vivek Verma MD , Fei Liang MD , Qiang Lin MD, Zhiguo Zhou MD , ZhiyuWang MD , Yi Wang MD , Jun Wang* MD , Joe Y. Chang* MD, PhD , Local consolidativetherapy versus systemic therapy alone for metastatic non-small cell lungcancer: a systematic review and meta-analysis, International Journal ofRadiation Oncology, Biology, Physics (2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2022.02.023

转载：放疗青咖汇

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