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作者：丁香园肿瘤时间
引言
随着新型靶向、免疫治疗药物的不断涌现，肾细胞癌（RCC）的治疗格局发生了巨大的变化。RCC 一线治疗新方案层出不穷、二线及后线治疗迎来突破，且多项研究积极向围手术期治疗推进，不断改善患者的治疗结局。
为传递前沿进展，把握诊疗动向，2024 年 5 月 9 日，「健康同行 多领域专业交流项目——2024 泌尿领域医生交流讨论会」在线上隆重举行。本次会议邀请天津医科大学肿瘤医院杨庆教授、天津市第一中心医院刘谦教授担任大会主席（图 1、2）。多位泌尿系统肿瘤领域专家共聚线上，分享欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会、美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）中 RCC 的重要进展，深入解读 RCC 一线、二线及后线、围手术期治疗最新研究数据，并结合实际病例，探讨最新研究进展为 RCC 临床实践带来的启示。本文将对会中的精华内容进行整理。
图 1. 天津医科大学肿瘤医院杨庆教授
图 2. 天津市第一中心医院刘谦教授
一线靶免方案不断优化，新型靶向药物为后线治疗带来突破
大会伊始，在大会主席刘谦教授的主持下，天津市第一中心医院白志杰教授分享了 ESMO 会议中转移性 RCC（mRCC）的相关研究进展（图 3）。
图 3. 天津市第一中心医院白志杰教授
一线治疗研究进展
mRCC 患者预后较差，5 年生存率只有 12% 左右[1]。免疫检查点抑制剂（ICI）+ 抗血管生成药物具有协同增效作用，已经成为标准一线治疗方案。RENOTORCH 研究[1]评估了特瑞普利单抗 + 阿昔替尼对比舒尼替尼一线治疗中高危晚期 RCC 患者的有效性和安全性。结果显示，特瑞普利单抗 + 阿昔替尼联合治疗方案较舒尼替尼治疗显著延长中位无进展生存期（PFS）（18.0 个月 vs 9.8 个月，HR 0.65，P = 0.0028）、显著提高总体缓解率（ORR）（56.7% vs 30.8%，P < 0.0001），中位总生存（OS）为 NE vs 26.8 个月（HR 0.61）。提示特瑞普利单抗+阿昔替尼有潜力成为晚期 RCC 一线治疗的新标准。
二线及后线治疗研究进展
Belzutifan 是一种缺氧诱导因子（HIF）抑制剂，既往已经在 Von-Hippel-Lindau（VHL） 突变的 RCC 患者中展现出了优异的疗效[2]。LITESPARK-003 Ⅱ 期研究[2]探索了 Belzutifan + 卡博替尼治疗晚期肾透明细胞癌（ccRCC）的疗效和安全性。结果显示，所有初治患者肿瘤病灶均缩小；后线治疗队列中 88% 患者的肿瘤缩小；一线治疗患者中位 PFS 达 30.3 个月，2 年 OS 率达 86%；一线免疫治疗进展后患者中位 PFS 达 13.8 个月，中位 OS 达 26.7 个月；Belzutifan + 卡博替尼治疗的总体耐受性良好。提示 Belzutifan + 卡博替尼方案在 ccRCC 一线及后线治疗中均具有持续获益。
LITESPARK-005 研究[3]则对比了 Belzutifan 和依维莫司治疗经治晚期 ccRCC 患者的疗效。结果显示，和依维莫司相比，Belzutifan 治疗 6 个月的 PFS 和 OS 均有获益趋势，但是未达到统计学显著性；Belzutifan 的总体耐受性良好，患者报告的结局表明 Belzutifan 可以显著改善患者的生活质量。提示 Belzutifan 有望成为晚期 ccRCC 的新型治疗选择。
随后，天津医科大学第二医院柳青教授和天津医科大学总医院肖惠元教授围绕 ESMO 会议最新 RCC 治疗进展展开讨论（图 4、5）。
图 4. 天津医科大学第二医院柳青教授
柳青教授表示，根据 RENOTORCH 等研究结果，抗血管生成靶向治疗联合免疫治疗在 mRCC 的治疗中具有绝对优势。 mRCC 的二线及后线治疗中，新型药物 Belzutifan 的疗效值得期待。RCC 的主要机制包括 VHL-HIF-VEGFR 通路和 PI3K-AKT-mTOR 通路，期待未来 RCC 的分子分型愈加精准，助力分子靶向药物的研发以及临床应用，最终使患者获益。
图 5. 天津医科大学总医院肖惠元教授
肖惠元教授表示，根据目前相关研究证据，对于转移性或晚期肾癌患者，靶免联合治疗已证实具有良好的疗效，靶免联合治疗已经成为 mRCC 一线治疗标准。期待未来更多研究成果的公布为临床实践提供更多依据。
大会主席刘谦教授也表示，随着临床研究的进展，逐渐体现出靶免药物联合治疗 RCC 的优势。特别是由中国研究者主导、在中国人群中开展的 RENOTORCH 研究，证实了靶免联合方案在中国 mRCC 患者中的良好疗效，随着特瑞普利单抗 + 阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者一线治疗适应症的获批，为我国晚期肾癌患者提供了新的治疗选择。
围术期新证据持续涌现，为最佳方案选择带来新启示
在大会主席杨庆教授的主持下，河北医科大学第四医院张萍教授对 2024 ASCO GU 会议中肾癌围术期治疗进展进行分享（图 6）。
图 6. 河北医科大学第四医院张萍教授
辅助治疗进展
KEYNOTE-564 研究[4]是一项探索帕博利珠单抗辅助治疗 ccRCC 疗效及安全性的 Ⅲ 期研究。结果显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗具有显著 OS 获益（未达到，HR 0.62，P = 0.0024）和无病生存期（DFS）获益（HR 0.72）。该研究结果进一步支持帕博利珠单抗作为 ccRCC 术后标准治疗。
CheckMate 914 研究[5]B 部分探索了纳武利尤单抗治疗肾切除术后复发高风险的局部肾癌患者的疗效及安全性。经过 27.0 个月的随访，纳武利尤单抗和安慰剂的 DFS 主要终点均未达到，肿瘤特异性特征（如 PD-L1 表达、肉瘤样特征）可能影响辅助免疫治疗的结果。
新辅助治疗进展
替雷利珠单抗 + 阿昔替尼用于 ccRCC 新辅助治疗前瞻性 Ⅱ 期研究[6]中，探索了联合治疗的缩瘤效果及安全性。结果显示，ORR 为 50%，病理结果显示 1 例患者（11.1%）达到 CR，4 例患者获得 PR，肿瘤中位缩小量为 26.2%，未发生 4～5 级治疗相关 AE，证实替雷利珠单抗 + 阿昔替尼方案在 ccRCC 新辅助治疗中的临床疗效和安全性。合并下腔静脉癌栓的患者预后差，手术并发症发生率高，帕博利珠单抗 + 阿昔替尼新辅助治疗伴下腔静脉癌栓 RCC 患者的研究正在开展中[7]。
一项研究探索了接受免疫治疗的 mRCC 患者延迟肾切除术的最佳时机，发现免疫治疗后，不同减瘤性肾切除术（CN）时机组之间的 OS 没有显著差异[8]。此外，多项研究探索了基于免疫治疗的系统性治疗（ST）和 CN 时机对 mRCC 患者结局的影响，结果显示，与仅接受 ST 的患者相比，ST-CN 和 CN-ST 组患者死亡风险下降[9,10]。还有研究对比了即刻减瘤和延迟减瘤在 mRCC 中的作用，发现延迟减瘤较即刻减瘤具有显著 OS 获益[11]。
随后，天津医科大学第二医院霍彬教授结合实际病例（图 7），分享了 RCC 围术期靶免联合治疗经验。
图 7. 天津医科大学第二医院霍彬教授
1 例 RCC 合并腔静脉癌栓、肺部可疑转移灶患者，经多学科讨论后采用帕博利珠单抗 + 阿昔替尼新辅助治疗模式，治疗后患者达到 PR，行手术切除。
1 例肝转移 RCC 患者行帕博利珠单抗 + 阿昔替尼新辅助治疗达到 PR，获得 CN 和肝转移灶消融治疗机会。
1 例 RCC 肺转移患者接受特瑞普利单抗 + 仑伐替尼新辅助治疗达到 PR，行 CN。
霍彬教授表示，在 RCC 围术期治疗中，对延迟性手术的探索不断进行，以期为高危患者带来更多获益。上述病例治疗结果提示，TKI 联合免疫治疗作为 Ⅲ / Ⅳ 期肾癌新辅助治疗/延迟手术方案可行，安全性良好。
来自天津医科大学肿瘤医院张维红教授和张振庭教授针对上述 RCC 围术期治疗进展以及实际病例分享展开讨论（图 8、9）。
图 8. 天津医科大学肿瘤医院张维红教授
张维红教授认为，辅助免疫治疗主要用于高危 RCC 患者。病例分享提示靶免新辅助治疗为患者带来手术机会和生存获益。
图 9. 天津医科大学肿瘤医院张振庭教授
张振庭教授表示，RCC 的治疗已经进入靶免联合治疗时代，需要做好患者分层，以进行更为精准的治疗。
大会主席杨庆教授补充道，肾癌辅助治疗不同研究得出不同结论，目前临床中主要对具有预后不良特征的患者采用辅助免疫治疗。新辅助治疗追求的目标是简化手术和延长 OS，对于局部晚期患者可采用靶免联合新辅助治疗。辅助治疗时机方面，阿昔替尼联合免疫治疗后再行延迟性减瘤术有助于获得更佳治疗结局。
总结
大会主席杨庆教授进行会议总结，指出 mRCC 一线治疗标准为靶免联合治疗，二线治疗中，除了依维莫司等药物外，HIF 抑制剂等新型药物也为患者带来良好获益。目前，RCC 的新辅助和辅助治疗的适用人群、治疗时机等尚未达成共识，综合当前的研究证据，高危患者采用辅助免疫治疗具有获益，新辅助靶免联合治疗后行 CN 会为患者带来 OS 获益。众位讨论嘉宾也针对肾癌一线、二线及后线、围术期治疗进展分享真知灼见，共同探讨研究新进展对临床实践的指导意义。3 个精彩的病例分享也为 RCC 新辅助治疗带来宝贵的临床实践经验。再次感谢各位与会专家的精彩分享。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：季慧敏
内容审核：于轩
题图来源：图虫创意
参考文献
[1] Sheng X, et al. RENOTORCH: Toripalimab combined with axitinib versus sunitinib in first-line treatment of advanced renal-cell carcinoma (RCC) - A randomized, open-label, phase III study. 2023 ESMO 1882O.
[2] Iacovelli R, et al. Phase II study of avelumab (Ave) plus intermittent axitinib (Axi) in previously untreated patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC): The TIDE-A study. 2023 ESMO 1884MO.
[3] Choueiri TK, et al. Phase II LITESPARK-003 study of belzutifan in combination with cabozantinib for advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). 2023 ESMO LBA87.
[4] Toni KC, et al. Overall survival results from the phase 3 KEYNOTE-564 study of adjuvant pembrolizumab versus placebo for the treatment of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). 2024 ASCO GU LBA359.
[5] Robert JM, et al. Adjuvant nivolumab monotherapy vs placebo for localized renal cell carcinoma at high risk of relapse after nephrectomy: Results from Part B of the randomized, phase 3 CheckMate 914 trial. 2024 ASCO GU LBA358.
[6] Zgabg S, et al. A phase II study of neoadjuvant tislelizumab and axitinib in patients with locally advanced non-metastatic clear cell renal cell carcinoma (accRCC). 2024 ASCO GU 420.
[7] Stephanie L, et al. Neoadjuvant pembrolizumab (PEMBRO) and axitinib (AXI) in renal cell carcinoma with associated inferior vena cava tumor thrombus (NEOPAX). 2024 ASCO GU TPS488.
[8] Insija IS, et al. Optimal timing of delayed cytoreductive nephrectomy in metastatic renal cell carcinoma during the immunotherapy era. 2024 ASCO GU 403.
[9] Chansu P, et al. Impact of timing of immunotherapy and cytoreductive nephrectomy on outcomes in metastatic renal cell carcinoma: Results from the CKCis database. 2024 ASCO GU 416.
[10] Dimitrios M, et al. The role of cytoreductive nephrectomy (CN) in the immune checkpoint inhibitor (ICI) era of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): A systematic review and individual patient data (IPD) meta-analysis of 2319 patients. 2024 ASCO GU 425.
[11] Stepan ME, et al. Upfront (uCN) vs. deferred (dCN) cytoreductive nephrectomy (CN) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): A systematic review and individual patient data (IPD) meta-analysis of 3323 patients. 2024 ASCO GU 440.
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