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作者：奇点肿瘤探秘
*仅供医学专业人士阅读参考
恶性肿瘤里对人体“不怀好意”的，不只有癌细胞和被拖下水的许多“帮凶”细胞，瘤内微生物也可能是敌非友，比如2022年我国科研人员就发现，乳腺癌内的定植细菌是帮助癌细胞实现远处转移的关键助力[1]，当时奇点糕就隐隐觉得这绝不是个例。
而近日在Cell Reports Medicine期刊上，北京大学人民医院邱满堂、李运团队与江苏省肿瘤医院王洁团队合作发表的最新研究成果，就揭示肺癌瘤内微生物同样会促进癌症复发和远处转移，而关键调控因子是由罗斯氏菌属（Roseburia）产生的丁酸盐：丁酸盐会抑制HDAC2并增加H19基因启动子的H3K27乙酰化，上调癌细胞H19表达水平，并诱导瘤内巨噬细胞向不利于抗癌的M2型极化，从两方面共同加速癌症复发和转移[2]。
论文核心内容总结
在此前的研究中，北大人民医院研究者们已经揭示了肺结节/肺腺癌内微生物组成与结节性质和生物学行为的关系[3]，本次研究则再向临床推进了一步，试图分析微生物组分与肺癌复发和转移风险的关系，至于肺癌有多容易复发转移，肯定也不用奇点糕来解释了。
研究者们分析了58例可手术早期肺癌患者肿瘤及周围正常组织样本，并按患者术后的无复发生存期（RFS）是否超过3年，将患者区分为复发（中位RFS为1.3年）和未复发（中位RFS为4.9年）两组，借助16S rRNA测序评估微生物组成差异与癌症复发的关系，并首先发现α多样性与患者RFS较短显著相关（HR=2.68），可作为预测肺癌复发的指标。
基于门水平分类（Phylum level）时，在复发和未复发患者中占比有显著差异的主要是厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）等；进一步分析到属水平时，丰度有显著差异的则为罗斯氏菌属和布劳特氏菌属（Blautia）等。研究者们挑出了6个与患者RFS显著相关的菌属组成预测评分系统，其预测准确性可达88.7%（即曲线下面积/AUC=0.887），而基于上述发现检测血液中的循环微生物DNA（cmDNA），更能实现无创性的预测。
接下来，研究者们以罗斯氏菌作为探索重点，在实验中向荷瘤小鼠皮下移植瘤内植入了产丁酸盐的罗斯氏菌属成员Roseburia intestinalis，发现肿瘤体积明显增大，且相比空白对照组还发生了肺转移；而体外细胞实验和患者来源类器官实验都证实，即使在比较低的浓度下，丁酸盐也可直接增强癌细胞的迁移和侵袭能力，进而使它们更容易实现远处转移。
低浓度丁酸盐即足以促进肺癌细胞转移
对癌细胞的转录组学分析显示，丁酸盐处理后表达上调的基因主要与细胞连接和黏附有关，涉及细胞外基质-受体相互作用、细胞黏连分子等，其中长链非编码RNA H19的上调最为明显；既往研究显示，HDAC2可通过对H19启动子的H3K27去乙酰化，下调H19表达水平以抑制其促癌作用，而丁酸盐起到的是完全相反的影响，即通过抑制HDAC2来促癌。
此外研究者们还证实，低浓度丁酸盐还可显著影响肿瘤微环境中的巨噬细胞，使它们向M2型极化，即特征为高表达Arg1、CD206两种关键标志物，而M2型巨噬细胞会通过分泌白介素-10/13（IL-10/13）等细胞因子帮助肺癌细胞远处转移，清除巨噬细胞会使肺癌远处转移明显减少，但丁酸盐调控巨噬细胞极化的机制仍需后续研究进一步阐明。
参考文献：
[1]Fu A, Yao B, Dong T, et al. Tumor-resident intracellular microbiota promotes metastatic colonization in breast cancer[J]. Cell, 2022, 185(8): 1356-1372. e26.
[2]Ma Y, Chen H, Li H, et al. Intratumor microbiome-derived butyrate promotes lung cancer metastasis[J]. Cell Reports Medicine, 2024.
[3]Ma Y, Qiu M, Wang S, et al. Distinct tumor bacterial microbiome in lung adenocarcinomas manifested as radiological subsolid nodules[J]. Translational Oncology, 2021, 14(6): 101050.
本文作者丨谭硕 |
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