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作者：肿瘤资讯
整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯
产甲胎蛋白胃癌（AFPGC）是胃癌的罕见亚型之一，易误诊、侵袭性强、异质性高、预后较差，亟需更多新的治疗策略。2024年ASCO GI大会上，北京大学肿瘤医院张小田教授领衔的阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和SOX一线治疗产甲胎蛋白胃或胃食管交界处腺癌研究取得优异疗效，ORR达到55.6%，DCR达到86.1%，mPFS和mOS不成熟，临床获益明显。基于此，2024年《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》迎来重大更新，首次明确对AFPGC予以阿帕替尼+卡瑞利珠单抗+SOX一线治疗推荐。
【肿瘤资讯】值此指南重磅更新之际，特邀北京大学肿瘤医院张小田教授解读此项更新，为规范化治疗AFPGC指引方向。
特邀专家：张小田教授
张小田医学博士，主任医师，教授，博士生导师
北京大学肿瘤医院副院长
医学博士， 主任医师，教授，博士生导师
中国临床肿瘤学会 胃癌专家委员会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤胃癌专业委员会 常务委员
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会 秘书长
北京癌症防治学会胃癌防治专家委员会 主任委员
阿帕替尼+卡瑞利珠单抗+SOX
谱就AFPGC治疗新规范
国家癌症中心最新公布的流行病学数据显示我国年新发胃癌35.87万例，年死亡26.04万例，均居于恶性肿瘤前列1。其中产甲胎蛋白胃癌（AFPGC）在全球发病率为1.3%~15%，我国为2.3%~4.6%2，此亚种易发生肝转移和淋巴转移，预后差，易误诊，危害较大。近年来，随着新循证医学证据的发展，2024年《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》首次提出对AFPGC予以阿帕替尼+卡瑞利珠单抗+SOX一线治疗推荐，推荐级别为II级，2B类证据(图1)3。
图1
本版指南的推荐主要源自于2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上北京大学肿瘤医院张小田教授牵头并公布的一项Ⅱ期、多中心、单臂研究（NCT04609176）。该研究入组36例血清甲胎蛋白（AFP）>2×ULN或AFP阳性III-IV期不可切除/复发或转移的胃/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌成年患者，予以阿帕替尼（250mg qd）+卡瑞利珠单抗（200mg d1 q3w）+SOX（q3wX4周期）方案，若患者未进展则予以卡瑞利珠单抗+阿帕替尼维持治疗至最长24个月。患者中位年龄63岁（28~78岁），GEJ腺癌13例（36.1%），34例为Ⅳ期（94.5%），多伴有器官或淋巴结转移，血清AFP水平中位数为739.8ng/ml（范围：77.7~321847.0）。中位随访6.4个月显示了该方案的优异疗效，确认的ORR达到55.6%（20/36），DoR达到10.7个月，DCR达到86.1%（31/36），12个月PFS率为42.1%，12个月OS率为63.7%（图2）。
图2
安全性方面，13例患者（36.1%）发生了≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），其中最常见的为中性粒细胞减少（13.9%）、高血压（8.3%）和腹泻（5.6%）；16例（44.4%）发生了任意级别的免疫相关不良事件（irAEs）；未发现新的安全性信号。
总之，该研究为AFP G/GEJ腺癌一线使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼联合SOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案提供了有效、安全的循证支持，并推动了指南的更新。
从化疗到靶免，AFPGC治疗的优化之路
AFPGC是一种异质性强的癌种，最早于1970年被发现和报道5。其最主要特征为伴有血清AFP升高，且AFP升高水平与患者预后相关，侵袭性强，早期易发生转移。有研究显示，患者自手术到发现肝转移的中位时间仅为7.4个月，远远短于普通腺癌的20.6个月6。虽然多数患者确诊时即已失去手术机会，但对于早期可以达到R0切除的患者，应尽早手术。
在临床中，AFPGC患者多数确诊即为晚期，既往多以化疗为主要治疗手段。2004年日本的一项纳入10例Ⅳ期AFPGC患者的回顾性研究显示，FLEP方案（氟尿嘧啶＋顺铂＋依托泊苷＋亚叶酸钙）化疗有效7。2010年，复旦大学附属肿瘤医院王亚农教授回顾104例AFPGC患者发现，Ⅲ期患者5年OS率为21.1%，Ⅳ期为0%6。2015年，吉林大学白求恩第一医院所剑教授回顾发现，AFPGC患者mOS不足1年，且远低于AFP阴性患者8。
2017年，我院回顾评估了87例AFPGC化疗患者，其中66.7%使用含铂双药方案，12.6%使用含铂三药方案。结果显示，总体1年OS率为41.9%，mOS为13.9个月；一线含铂方案与三药方案的ORR类似（53.4% vs 54.5%），但远高于紫杉烷类双药方案（29.4%）（图3），故一般情况下不推荐三联方案化疗9。
图3
此外，我们在2017年的回顾性研究中发现12.4%的患者存在门静脉癌栓（PVTT），可能与AFPGC存在VEGF高表达和丰富的血管生成有关。该研究中1例使用靶向VEGFR-2小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿帕替尼的患者血清AFP迅速由2000ng/mL降至 400ng/mL9，加之AFP下降程度与OS相关10 ，进一步印证了此点。此前，上海交通大学医学院附属新华医院郑磊贞教授于2016年报道过一例使用阿帕替尼4线治疗AFPGC取得5个月PFS和4.5年OS的病例11。同年，南京天印山医院秦叔逵教授带领团队的回顾性研究发现，7例Ⅳ期AFPGC患者经含阿帕替尼治疗取得了14.3%的ORR、57.1%的DCR、4个月的mPFS和7个月的mOS12。2020年，北京协和医院赵林教授牵头的AHEAD-G202研究 (NCT02668380)显示，21例AFPGC患者经含阿帕替尼方案治疗后，ORR为10%，DCR为70%，mPFS为3.5个月，mOS 4.5个月，无癌胚抗原（CEA）升高的AFPGC患者mOS达到30.8个月13。从而展现了阿帕替尼治疗AFPGC的潜力。
目前对于AFPGC免疫治疗的数据十分欠缺。2020年，复旦大学附属中山医院刘天舒教授牵头的一项免疫检查点抑制剂联合化疗治疗晚期AFPGC和胃肝样腺癌（HAS）的研究中，免疫治疗组（n=7）较化疗对照组（n=14）的mPFS为22.0个月 vs 4.3个月，mOS为未达到 vs 16.0个月14。2023年，日本报道了一例使用纳武利尤单抗序贯伊立替康二线治疗AFPGC后超过48个月未复发的病例15，显示了免疫治疗的可能性。河北医科大学第四医院郭占军教授团队的一项回顾性研究显示，基线AFP水平高(>20ng/ml)患者较低AFP水平（≤20ng/ml）患者使用免疫检查点抑制剂联合化疗的PFS与OS表现均更差，意味着AFPGC免疫治疗依然存在挑战16。
综合前期针对AFPGC治疗的循证医学证据，不难发现双药化疗、抗VEGF的TKI以及免疫治疗均展现出了对其治疗的可能性。在此基础上，我们考虑到AFPGC形态学、肿瘤微环境、转移途径、生物学行为与肝癌表现类似，而当下肝癌的主流治疗思路之一就是抗血管生成药物联合免疫联合化疗，于是设计了阿帕替尼+卡瑞利珠单抗+SOX方案。因为AFPGC作为罕见肿瘤的疗效难以通过III期RCT验证，故设计了前述单臂、多中心、II期研究，并取得了55.6%的ORR、42.1%的12个月PFS率和63.7%的12个月OS率，效果理想。基于此，本版《CSCO胃癌诊疗指南（2024）》对阿帕替尼+卡瑞利珠单抗+SOX方案予以II级推荐，2B类证据，为临床治疗提供了新的选择与规范。在胃癌精准治疗发展中，我们将继续探索，希望在未来让每一位患者都能享受到精准的、个体化治疗所带来了获益。
参考文献
1.Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022[J]. Journal of the National Cancer Center, 2024.
2.Wang D, Li C, Xu Y, et al. Clinicopathological characteristics and prognosis of alpha-fetoprotein positive gastric cancer in Chinese patients. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(6):6345-6355. Published 2015 Jun 1.
3.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2024》. 人民卫生出版社. 北京. 2024.
4.Wang Y, Wang C, Chen X, et al. Camrelizumab plus apatinib and SOX as first-line treatment in patients with alpha-fetoprotein–producing gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: A single-arm, multi-center, phase 2 trial[J]. Journal of Clinical Oncology. Volume 42, Number 3_suppl. 2024 ASCO GI poster 351.
5.Bourreille J，Metayer P，Sauger F，et al． Existence of alpha -feto-protein during gastric-origin secondary cancer of the liver［J］．Presse Med，1970，78( 28) : 1277-1278．
6.Liu X, Cheng Y, Sheng W, et al. Clinicopathologic features and prognostic factors in alpha-fetoprotein-producing gastric cancers: analysis of 104 cases. J Surg Oncol. 2010;102(3):249-255. doi:10.1002/jso.21624
7.Kochi M, Fujii M, Kaiga T, et al. FLEP chemotherapy for alpha-fetoprotein-producing gastric cancer. Oncology. 2004;66(6):445-449. doi:10.1159/000079498
8.Wang D, Li C, Xu Y, et al. Clinicopathological characteristics and prognosis of alpha-fetoprotein positive gastric cancer in Chinese patients. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(6):6345-6355. Published 2015 Jun 1.
9.Wang YK, Shen L, Jiao X, Zhang XT. Predictive and prognostic value of serum AFP level and its dynamic changes in advanced gastric cancer patients with elevated serum AFP. World J Gastroenterol. 2018;24(2):266-273. doi:10.3748/wjg.v24.i2.266
10.王雅坤,沈琳,张小田.70例血清甲胎蛋白升高晚期胃癌患者的临床病理特征及预后[J].中华肿瘤杂志, 2017, 39(7):4.
11.Zhu XR, Zhu ML, Wang Q, et al. A case report of targeted therapy with apatinib in a patient with advanced gastric cancer and high serum level of alpha-fetoprotein. Medicine (Baltimore).2016;95(37):e4610. doi:10.1097/MD.0000000000004610
12.寻琛,王琳,张瑜,等.阿帕替尼治疗甲胎蛋白阳性晚期胃癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志, 2017, 022(010):924-928.
13.Li N, Bai C, Zhang R, et al. Efficacy and safety of apatinib for the treatment of AFP-producing gastric cancer. Transl Oncol. 2021;14(2):101004.
14.Li W, Li Q, Yu Y, et al. Effect of Immune Checkpoint Inhibitors Plus Chemotherapy on Advanced Gastric Cancer Patients with Elevated Serum AFP or Hepatoid Adenocarcinoma. Cancer Manag Res. 2020;12:11113-11119. Published 2020 Nov 2. doi:10.2147/CMAR.S276969
15.Ota T, Sakashita K, Sawada R, et al.15. Long-term survival with nivolumab followed by irinotecan after total gastrectomy in alpha-fetoprotein-producing gastric cancer: a case report and review of the literature. Surg Case Rep. 2023;9(1):71. Published 2023 May 8. doi:10.1186/s40792-023-01653-4
16.Zhang J, Wang L, Zhang S, et al. Alpha-fetoprotein predicts the treatment efficacy of immune checkpoint inhibitors for gastric cancer patients. BMC Cancer. 2024;24(1):266. Published 2024 Feb 26. doi:10.1186/s12885-024-11999-z
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