Cell Metab:中山大学林东昕院士团队靶向免疫抑制微环境,增强抗癌...

作者：丁香园肿瘤时间


导读

胰腺癌由于其高度抑制性的肿瘤微环境（TME），这使传统的免疫检查点阻断（ICB）疗法收效甚微，其中髓源性抑制细胞（MDSCs）在胰腺导管腺癌（PDAC）中促进免疫抑制微环境形成和 ICB 治疗抵抗中扮演着重要角色。此外，代谢重编程可以使肿瘤细胞能够重塑 TME，使其处于免疫抑制状态。当前 PDAC 对 ICB 治疗产生抵抗的机制，以及如何通过调节代谢来克服对 ICB 治疗的抵抗仍旧未知。

2024 年 4 月 19 日，来自中山大学的郑健、王力勤和林东昕院士团队，共同在 Cell Metabolism 上在线发表题为  「QDPR deficiency drives immune suppression in pancreatic cancer」的研究论文，该研究发现 QDPR（醌型二氢蝶啶还原酶）的缺失会导致 PDAC 对 ICB 治疗产生抵抗性，其主要通过影响生物蝶呤代谢途径，特别是改变四氢生物蝶呤（BH4）和二氢生物蝶呤（BH2）的比率，导致活性氧（ROS）的增加和 H3K27me3 的降低，进而激活 Cxcl1 的转录，促进 MDSCs 的招募和免疫抑制微环境的形成。此外，通过补充 BH4 可以恢复 BH4/BH2 比率，减少 MDSCs 的招募，增强抗肿瘤免疫反应，并提高 PDAC 对 ICB 治疗的敏感性。本研究提出了一种新的治疗策略，即通过调节生物蝶呤代谢和靶向免疫抑制微环境来提高 PDAC 患者对 ICB 治疗的响应率，同时 QDPR 的表达水平可能作为预测 PDAC 患者对 ICB 治疗反应的潜在生物标志物。



图  1：相关研究（图源：Cell Metabolism）

主要研究内容

1、QDPR 的缺失以免疫依赖性方式促进 PDAC 进展

研究者发现 QDPR 在 PDAC 中的表达显著下调，并且这种下调与患者的不良预后密切相关。通过分析来自 TCGA 数据库的 PDAC 队列，观察到 QDPR 水平较低的肿瘤与更短的患者生存时间相关联。此外，在小鼠 PDAC 异种移植模型中敲除 Qdpr 基因后，肿瘤生长加速和小鼠生存期缩短。  为此，研究者构建了胰腺特异性 Qdpr 敲低小鼠模型，发现 Qdpr 的缺失会导致胰腺上皮内瘤变（PanIN）和髓源性抑制细胞（MDSCs）数量的增加，CD8+T 细胞数量显著减少。



图 2：QDPR 的缺失以免疫系统依赖的方式促进 PDAC 恶性肿瘤进展（图源：Cell Metabolism）

2、Qdpr 缺失通过 CXCL1/CXCR2 信号轴驱动 MDSC 的迁移

通过对由 Qdpr 基因敲除的 KPC 细胞所生成的 PDAC 进行 scRNA-seq 分析，发现 T/NK 细胞群的比例显著降低，尤其是 CD8+T 细胞的比例显著减少。此外，CD8+T 细胞的活化标志物和记忆标志物的评分显著降低，MDSCs 和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制细胞群的丰度增加。

在 Qdpr-/-小鼠中耗竭 MDSCs，发现可逆转 Qdpr 缺陷引起的促瘤效应，且 Qdpr 的缺陷可上调 Cxcl1 的表达，提示 Qdpr 的缺失可能通过 Cxcl1/Cxcr2 轴招募 MDSCs 到肿瘤微环境，从而促进肿瘤进展，而使用 Cxcl1 或 Cxcr2 的中和抗体可以抑制 MDSCs 的迁移。



图 3：QDPR 缺失通过靶向 CXCL1/CXCR2 轴驱动 MDSC 迁移（图源：Cell Metabolism）

3、异常的生物蝶呤代谢通过 ROS 诱导的 H3K27me3 减少上调 Cxcl1

研究发现 QDPR 的缺失导致生物蝶呤代谢途径中的代谢产物 BH2 累积，BH2 与一氧化氮合酶（NOS）结合后，使 NOS 解偶联增加，并增加 ROS 的生成。ROS 的累积进一步影响了表观遗传调控，特别是降低了组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）的水平，导致 Cxcl1 基因启动子区域的染色质开放性增加，从而促进 Cxcl1 基因的转录激活，并通过 Cxcl1/Cxcr2 轴招募 MDSCs，形成免疫抑制微环境。



图 4：QDPR 缺乏干扰生物蝶呤代谢，通过 ROS 表观遗传学激活 Cxcl1（图源：Cell Metabolism）

4、BH4 治疗增强了 QDPR 缺乏的 PDAC 的免疫治疗效果

在 QDPR 表达正常的 PDAC 肿瘤中， ICB 治疗显著减少了 MDSCs 的数量，同时增加了 CD8+T 细胞和 GZMB+CD8+ T 细胞的数量。然而，在 QDPR 缺失的 PDAC 中，ICB 治疗效果并不显著。

通过给予 BH4 治疗，降低了肿瘤微环境中 CXCL1 的水平，并减少了肿瘤中 MDSCs 的数量，同时增加了 CD8+ T 细胞的浸润，最终抑制肿瘤生长。当 BH4 治疗与 ICB 治疗联合使用时，可显著抑制了 MDSCs 的数量，同时增加了效应 CD8+T 细胞在肿瘤免疫微环境中的浸润，显著抑制肿瘤生长，并延长了小鼠的生存时间。



图 5：BH4 补充物增强了 QDPR 缺乏的 PDAC 对 ICB 治疗的敏感性（图源：Cell Metabolism）

总结

本研究发现 BH4 能够抑制 MDSC 的招募，并重新编程 TME。通过使用 BH4 和 ICB 联合治疗 PDAC，在小鼠模型中收获了良好的疗效。这项研究为理解生物蝶呤代谢与肿瘤免疫之间的相互作用提供了独到的见解，并为增强 QDPR 缺乏的 PDAC 中 ICB 疗效的联合治疗提供了一种新的候选策略。

参考资料：

[1] Liu J et al. QDPR deficiency drives immune suppression in pancreatic cancer. Cell Metabolism. 2024 April 19.

通讯作者资料：

林东昕

中国工程院院士，中山大学肿瘤防治中心教授，中国医学科学院北京协和医学院长聘教授。长期从事肿瘤遗传学、基因组学等多组学研究，在揭示食管癌、胰腺癌、结直肠癌等常见肿瘤基因组和转录组改变及其防治应用方面取得突出成就。承担昌平国家实验室「揭榜挂帅」项目、国家自然科学「基础研究中心」项目；曾承担国家 973 和 863 科技计划、国家杰出青年科学基金、自然科学基金重点项目等。在 Nature、Nature Genetics 等国际和国内著名期刊发表科学论文 300 余篇，被引用 22,000 余次，H 指数 88。获国家自然科学奖二等奖 2 项、国家科技进步奖一等奖 1 项二等奖 2 项、教育部自然科学奖一等奖 1 项和发明专利多项。参与主编或编写《肿瘤学》和《肿瘤遗传学》等专著。是国务院颁发政府特殊津贴专家。获全国优秀科技工作者、北京市先进工作者、全国优秀博士论文指导教师（4 次）称号。

郑健

中山大学肿瘤防治中心研究员，博士生导师，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室 PI；主持国家杰出青年科学基金、国家重点研发计划青年科学家项目等；入选国家万人计划青年拔尖人才；中国肿瘤青年科学家奖和广东省五四青年奖章获得者。

王力勤

师从 Rene Bernards 教授, 在荷兰癌症研究所完成博士学位与博士后研究。2021 年在荷兰癌症研究所担任 Associate staff scientist。2022 年获得国家级高层次人才青年项目，中山大学「百人计划」引进人才资助，担任中山大学肿瘤防治中心研究员。迄今，以第一作者身份或通讯在 Nature Reviews Cancer (封面论文), Nature Reviews Drug Discovery, Cell，Nature, Nature Cancer, European Urology 等国际著名学术期刊发表多篇论文，其中 2 项研究成果获批进入临床试验研究阶段，也取得相关国际发明专利 2 项。

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