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作者：医学界肿瘤频道
*仅供医学专业人士阅读参考
NSCLC治疗正迈向精准化时代，T-DXd单药在中国HER2突变NSCLC治疗迎来新的突破。
2024年4月5日至10日，美国癌症研究协会年会（AACR）在美国圣地亚哥成功举办。本次大会公布了许多肺癌领域的重磅研究结果，其中DESYTINY-Lung02（DL02）研究的中国桥接研究DESTINY-Lung05（DL05）研究也在本次大会公布。DL05研究结果显示独立中心评审（ICR）评估的客观缓解率（ORR）为58.3%，12个月的PFS率为55.1%，并且安全性良好[1]。这一研究结果进一步验证了T-DXd在HER2突变NSCLC中的获益，并为其在中国人群中的应用提供了新的证据。值此契机，医学界肿瘤频道特邀福建省肿瘤医院林根教授对该研究进行解读并就相关问题发表看法，以启迪临床思考。
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01
新药研发HER2突变NSCLC约占总体NSCLC的2%-4%[2]，HER2作为肿瘤治疗的关键生物标记物，仍旧缺乏有效的治疗手段。能否请您谈谈当前HER2突变晚期NSCLC治疗现状？
HER2是NSCLC新兴的驱动基因分子靶点，HER2突变NSCLC占总体的比例并不高。目前抗HER2治疗在晚期NSCLC领域的探索，主要集中于单克隆抗体、小分子酪氨酸酶抑制剂（TKI）类药物等，但其整体治疗获益仍有待进一步提高。
早期曲妥珠单抗联合化疗针对HER2改变NSCLC患者的疗效不达预期，后续研究者又开展了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗在NSCLC中的研究探索。虽然相比单靶治疗，双靶方案在HER2突变NSCLC患者中显示出更好的治疗潜力，但其ORR仅为21%-29%，且疗效提升并不明显，仍有待进一步提高[3,4]。
由于HER2突变与EGFR 20号外显子插入突变高度同源，既往TKI类药物探索往往围绕这两种突变NSCLC进行。TKI类药物对于EFGR 20插入NSCLC有较好的突破，但对于HER2治疗的探索并不理想，为HER2突变NSCLC患者带来的获益整体不超过30%[5]。
目前无论是单克隆抗体或是TKI类药物的整体获益均无法满足医生与患者的治疗需求。既往针对HER2突变NSCLC患者的治疗主要参考驱动基因阴性患者的治疗模式，化疗联合免疫治疗的方案已成为其一线标准治疗选择。在后线治疗中，单药免疫治疗的疗效也十分有限。HER2突变NSCLC所占总体比例不高，但中国人口 基数大，患者人群数量多，存在着未被满足的治疗需求。目前针对HER2靶向ADC药物正在积极地开展临床试验，尤其是T-DXd的DESTINY-Lung01（DL01）、DL02以及本次DL05的研究均有突破性进展，为患者带来治疗希望。
02
本次大会公布了在中国既往经治的HER2突变晚期NSCLC人群中T-DXd单药研究数据。能否请您解读DESTINY-Lung05研究数据？并谈谈其结果发布的重要意义？
DL05研究的重要性在于先前的DESTINY系列研究中并未单独纳入中国大陆人群的数据，而中国人群基数较大，治疗需求并未得到满足。
DL05研究是一项开放标签、单臂、II期研究，旨在评估徳曲妥珠单抗（T-DXd）5.4mg/kg在≥1线抗肿瘤治疗疾病进展的HER2突变晚期NSCLC中国患者的疗效和安全性。研究主要终点为独立中心评审（ICR）评估的ORR[1]。
截至2023年9月23日，共有72名HER2突变NSCLC患者接受了T-DXd治疗。这些患者的中位治疗年龄为57岁，其中有58.3%的患者曾接受过至少2线治疗，超过90%的患者曾接受过化疗。在本次AACR大会上，公布的数据显示经过ICR评估的ORR为58.3%，疾病控制率（DCR）为91.7%，12个月的PFS率为55.1%。
安全性方面，≥3级的不良反应发生率为51.4%，最常见的≥3级的不良反应为中性粒细胞减少、血小板减少和白细胞减少；其中发生与药物相关的间质性肺病的发生率为9.7%，低于其他研究所报道的发生率，且大多数为一二级，安全性可管可控。
总之，DL05研究显示出T-DXd在中国人群中良好的抗肿瘤活性，对于中国HER2突变患者而言是一项重大突破，为T-DXd在中国HER2突变NSCLC患者中的应用提供了新的循证证据。
03
基于DL02研究结果，T-DXd在FDA获批适应症，本次DL05研究结果的公布为中国临床实践提供了重要支持，预计很快在中国获批上市。在能够精准治疗HER2突变NSCLC患者之前，精准HER2检测的重要性日益凸显。基于此，请您结合自己的临床经验谈谈对于HER2检测的看法？
肺癌中HER2检测主要关注HER2突变和扩增。目前 HER2扩增与NSCLC患者EGFR-TKI耐药相关，而HER2驱动基因对于EGFR-TKI耐药情况的作用仍旧存在争议。目前HER2检测主要聚焦于HER2突变。
不同地区对于HER2检测的覆盖度是不同的。省级医院将HER2检测作为常规检查进行，并可使用PCR等技术覆盖常见的基因位点，包括HER2突变。但市县级医院并不具备相关检测条件，无法做到检测全覆盖。目前而言，我国诊疗存在不均一性，与各地区发展情况相关。基于DL05研究的突破，若T-DXd在中国获批，未来HER2检测一定是作为常规检查并在指南中推荐。目前国内外指南已经对于HER2检测进行推荐。在药物可及性越来越高的情况下，对于HER2检测会愈加重视，意识不断提高。希望未来国家可以将HER2检测纳入医保使患者更好的获益。
另外，晚期肿瘤的检测首选组织标本进行检测，在样本较难获取时，可采用细胞学标本，或采用液体活检标本进行替代。对于检测结果不确定时，仍需依赖肿瘤组织标本进一步确认检测结果。
总 结
DL05研究显示出T-DXd单药在中国经治HER2突变NSCLC患者中的良好疗效，为其在中国人群中应用新增有力证据，有望成为HER2突变晚期NSCLC中国患者新的治疗方案。随着药物可及性的不断提高，HER2检测应当逐步成为一项常规检测项目。通过精准检测，可以为患者提供更加个性化和有效的治疗手段，从而更好地改善患者的预后和生活质量。然而，实现这一目标需要解决地区间医疗水平的不均一性问题，加强医生对HER2检测的认识和意识，以确保所有需要的患者都能够接受到高质量的检测服务。
专家简介
林根 教授福建省肿瘤医院
胸部肿瘤内科亚专科（25、26、27病区）主任、博士、主任医师福建医科大学临床肿瘤学院肿瘤学教研室主任福建医科大学及福州大学博士研究生导师
肿瘤临床研究中心副主任（主持工作）
福建省卫生系统突出贡献中青年专家
福建省学术兼职：
福建省抗癌协会常务理事
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员兼青委主委
福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会 副主任委员
国内学术兼职
中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员
中国肿瘤临床学会CSCO理事
CSCO患者教育专业委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会常务委员
CSCO神经系统肿瘤专家委员会常务委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSWOG肺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会青年理事会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
参考文献：
[1]A phase 1/2a, multicenter, open-label, first-in-human study to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary antitumor activity of DB-1311 (a B7-H3-targeting ADC) in patients with advanced/metastatic solid tumors. AACR Abstract CT165/16[2]Mar N, Vredenburgh JJ, Wasser JS. Targeting HER2 in the treatment of non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2015 Mar;87(3):220-5.[3]Hainsworth JD, Meric-Bernstam F, Swanton C, et al. Targeted therapy for advanced solid tumors on the basis of molecular profiles: results from MyPathway, an open-label, phase IIa multiple basket study. J Clin Oncol 2018;36:536-42.[4]Mazieres J, Lafitte C, Ricordel C, et al. Combination of Trastuzumab, Pertuzumab, and Docetaxel in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Mutations: Results From the IFCT-1703 R2D2 Trial. J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):719-728.[5]Cooper AJ, Gainor JF. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Continued Progress But Challenges Remain. J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):693-697.
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