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| 临床表现 | 评估方法 | 处理策略 | | 初始评估未显示肿瘤缩小，持续治疗一段时间甚至停止治疗后，肿瘤才出现退缩，并带来临床获益 | | 结合多学科专家个体化评估，可考虑继续免疫治疗并进行动态评估 | | 初始影像学评估显示肿瘤病灶增大或出现新病灶，之后影像学评估显示肿瘤病灶缩小。这类患者往往不伴有临床症状恶化 | | 若患者未出现快速进展、临床症状或实验室检查指标快速恶化及 ECOG 评分下降，基于总体临床获益的判断，结合多学科专家个体化评估，可考虑继续免疫治疗，并参考 iRECIST 标准，在 4~8周后再次进行评估和确认 | | 同一患者的不同病灶对治疗的反应不同，部分肿瘤继续生长而部分肿瘤消退 | | 若患者临床症状稳定，可参考假性进展的临床处理策略，结合多学科专家个体化评估，考虑继续免疫治疗并进行动态评估 若患者出现寡进展，可以考虑继续免疫治疗同时联合局部治疗 | | 影像学评估显示肿瘤加速生长，伴临床症状恶化或肿瘤相关标志物升高（常用定义：肿瘤负荷相较治疗前基线增长> 50%；肿瘤生长速率超过治疗前 2 倍以上等） | | |
【注释】
a ICIs 具有独特的作用机制，导致其应答模式不同于传统化疗和靶向治疗，临床中观察到的非典型反应特征，包括延迟反应、假性进展（Pseudoprogression，PsPD）、分离反应（dissociated response，DR） 和超进展（hyperprogressive disease，HPD） 等［1-3］。
b 由于免疫反应涉及抗原呈递、T 细胞活化、增殖等多个环节，需要一定时间才能建立起免疫应答，且存在较大个体差异，导致部分患者表现出延迟反应，表现为免疫治疗起效 / 缓解出现的时间较晚［1-2］。Ⅲ期 POSEIDON 研究的探索性分析显示［4］，23.5% 首次疗效评估（2 周期治疗后） 为 SD 的患者，在第二次疗效评估（4 周期治疗后） 时达到 PR，接受了≥ 4 周期免疫治疗的 NSCLC 患者获益更多。Ⅲ期 RATIONALE-304 研究的探索性分析显示［5］，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗获得 CR/PR 的 NSCLC 患者中，50.8% 在第二次评估后（≥ 4 周期导入治疗后） 达到首次缓解，少部分患者在治疗长达 7~8 个月时才出现首次缓解。此外，RATIONALE-304 研究显示，75% 达到 CR/PR 的患者通过持续治疗，肿瘤会持续退缩，从首次缓解到最大肿瘤缓解的时间中位数为 3.6 个月（约继续巩固 5 周期治疗）；肿瘤缓解深度更深的应答者，其 PFS 有延长的趋势［5］。
c 在免疫治疗临床应用中，有可能观察到患者肿瘤暂时性增大，之后肿瘤缩小，这种现象称为 PsPD，可能为免疫激活引起炎性细胞浸润或水肿，导致影像学“肿瘤增大”，而非真正的肿瘤细胞增殖［1-2］。多项免疫治疗的注册临床研究中规定［6-11］，当患者根据 RECIST 1.1 评估为 PD 时，若患者未出现快速进展、临床症状或实验室检查指标快速恶化及 ECOG 评分下降，可结合总体临床获益，考虑继续免疫治疗，在 4~8 周后再次进行评估和确认，以决定是否调整后续治疗方案； iRECIST 标准可作为免疫治疗临床应用决策的参考［1］。一项美国 FDA 汇总分析［12］纳入了 8 项 ICIs Ⅲ期研究，共涉及 2 624 例接受了 PD-1 抑制剂单药或联合治疗的晚期黑色素瘤患者。其中 1 361 例患者在治疗期间发生 PD，692 例（51%） 在基于 RECIST 1.1 评估为 PD 后继续接受了 PD-1 抑制剂治疗，结果显示与更换其他方案的患者相比，接受了进展后继续治疗的患者 OS 中位数更长（24.4 个月 vs. 11.2 个月）。
d 临床上，患者在接受免疫治疗后，不同位置的病灶可能表现出不同的治疗响应，部分增大而部分缩小，这种现象称为 DR，其机制与患者病灶的肿瘤异质性相关，发生率为 3.3%~47.8%［13］。已有研究显示，出现 DR 的患者其生存获益低于 CR/PR 患者，但高于真性 PD 患者［14］。由于 DR 的病灶可能同时存在假性进展的情况，若患者临床症状稳定，可参考假性进展的临床处理策略［1］，予以继续免疫治疗和 / 或局部治疗以增加获益［15-16］。
e PsPD 和 DR 在临床上可表现为寡进展。已有证据提示，对于接受免疫治疗出现寡进展的患者，可以考虑继续免疫治疗联合局部治疗［1］。一项回顾性研究［17］分析了 198 例接受一线帕博利珠单抗 ± 化疗的晚期 NSCLC，其中 79 例（39.9%） 患者发生寡进展（定义：在不超过 3 个器官中出现≤ 5 个病灶），寡进展患者继续接受免疫治疗同时联合局部治疗，相比更换其他系统性治疗，显示出更优的 OS 获益（HR=0.45）。一项中国的回顾性研究［18］分析了 208 例接受免疫治疗 PFS ≥ 3 个月的晚期 NSCLC 后续治疗情况，其中 55% 的患者发生寡进展（定义： ≤ 2 个病灶进展）；与更换其他系统性治疗方案相比，寡进展患者继续免疫治疗联合局部治疗可获得更优的 PFS2（15.0 个月 vs. 10.3 个月，P=0.048）和 OS（26.4 个月 vs. 20.8 个月，P=0.019）获益。
f 临床上，一部分患者在接受免疫治疗后非但没有获益，反而会出现疾病快速进展的现象，称为 HPD［19］。满足以下三个条件方可判定为 HPD：①治疗失败时间（time to failure，TTF） 时间< 2个月；②肿瘤负荷相比于基线期增长> 50%；③免疫治疗后肿瘤生长速率（tumor growth rate， TGR） 增加> 2 倍。目前，已报道的超进展现象普遍基于临床试验的回顾性研究或案例报道，但不同试验中 HPD 发生率有所差别，在 4%~33% 之间。HPD 目前尚缺乏确认的预测标志物，因此免疫治疗前应向患者告知可能存在的 HPD 发生风险，开启免疫治疗后动态评估，如检测肿瘤动力学后考虑 HPD，则及时停止免疫治疗，以减少患者对免疫治疗药物的暴露时间，并及时更换其他临床治疗策略。
参考指南：
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂临床应用指南2024.人民卫生出版社.北京 2024
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