复旦 STTT 重磅综述:先天免疫或成为肿瘤免疫疗法的下一代药物

作者：丁香园肿瘤时间


近年来，随着免疫疗法的兴起，从基于抗体的免疫调节剂到基于细胞的疗法，再到其他新兴技术，在癌症方面取得了显著进展。现如今，免疫疗法已经彻底改变了各种类型肿瘤的治疗模式。然而，尽管这些免疫疗法大多集中于适应性免疫，但只有部分患者可从中获益。其实，免疫治疗的有效性是由肿瘤微环境中的多种成分决定的。截至目前，靶向固有免疫的治疗策略已在临床研究中显示出强大的抗肿瘤活性。先天免疫途径作为免疫系统的一个组成部分，在免疫系统激活中发挥着关键作用。因此，先天免疫途径在癌症治疗中也受到越来越多的关注。

2024 年 3 月 25 日，来自复旦大学华山医院神经外科的研究团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊（Nature 子刊，影响因子为 39.3）在线发表研究论文「Harnessing innate immune pathways for therapeutic advancement in cancer」（图 1）。该研究认为先天免疫通路激活的原丘脑效应主要反映了经典通路的抑制和潜在原丘脑替代通路的激活。研究发现，先天免疫途径的作用表现出异质性，与肿瘤发展阶段、途径状态和特定细胞类型有关。该研究强调可通过先天免疫途径促进癌症治疗进展，同时认为先天免疫可能成为肿瘤免疫疗法的下一代药物！



图 1 相关研究（图源：Signal Transduct Target Ther ）

肿瘤免疫微环境到底是怎么样的呢？为了回答该科学问题，研究团队首先概述了肿瘤微环境中的免疫景观，强调肿瘤微环境（TME）内的免疫细胞对于癌症的进展和治疗都至关重要。研究人员通过全面梳理和总结，认为 TME 主要包括单核细胞源性巨噬细胞（MDMs）、组织源性巨噬细胞（TRM）、树突状细胞（DCs）、CD8+T 淋巴细胞（CTL）、CD4+T 淋巴细胞、肿瘤相关中性粒细胞（TANs）等。基于此，研究人员还为每类免疫细胞提供了详细的概述（图 2）。此外，研究人员还探讨了 TME 如何在发育、功能和代谢方面重塑先天免疫，以及如何靶向先天免疫细胞来克服免疫抑制状态。接下来，研究人员分别阐明了 TME 内免疫抑制的情况，同时也讨论了各种免疫成分的抗肿瘤潜力。研究人员认为 TME 可通过各种途径诱导免疫细胞的促肿瘤分化或极化。此外，肿瘤的异常微环境以及肿瘤自身分泌的因子则可以诱导该环境中的细胞向促肿瘤表型方向分化或极化，或使其抗肿瘤功能衰竭。然而，有些细胞因子也极有可能克服或逆转这些促肿瘤表型。



图 2 肿瘤免疫微环境（图源：Signal Transduct Target Ther ）

癌症中的先天免疫途径到底是如何的呢？为了回答该科学问题，研究人员通过整理大量文献资料，认为先天免疫途径普遍存在于不同的细胞类型中，并且能够为增强肿瘤免疫微环境提供了巨大的潜力。由于先天免疫的「激活」会释放大量干扰素与促炎细胞因子，因此会触发各种信号传导途径。例如，cGAS-STING 通路可以感知细胞质中的双链 DNA（dsDNA），在先天免疫中发挥着关键作用。这主要是由于 cGAS-STING 途径的激活会导致 I 型干扰素（ IFN）和各种细胞因子的产生，因此具有增强抗肿瘤免疫的巨大潜力（图 3）。除此之外，TME 中广泛存在的刺激先天免疫信号通路的分子（例如 DAMP）强调了针对先天免疫通路的持久性和广泛适用性。然而，免疫细胞之间异常的细胞内信号转导网络和肿瘤细胞在微环境中的适应性变化使先天免疫信号通路无法执行其正常功能。因此，研究人员也强调了破译和调节 TME 内的这些先天免疫途径对于利用它们来改善癌症治疗至关重要！



图 3 TME 中的先天免疫途径（图源：Signal Transduct Target Ther ）

总体而言，该研究概述了先天固有免疫细胞在调节抗肿瘤免疫反应中发挥多方面的作用，可以通过多种方法加以利用，同时也进一步证实了激活先天免疫和适应性免疫的协同联合疗法有望为肿瘤免疫治疗带来巨大的希望。此外，研究人员也认为先天免疫途径激活的促肿瘤作用本质上反映了经典途径的抑制和潜在促肿瘤替代途径的激活。可以说，该研究一方面加深我们对肿瘤先天免疫通路网络的理解；另一方面，该研究提出了一种免疫疗法已经彻底改变了肿瘤治疗策略，从而增强了我们利用先天免疫通路的抗肿瘤潜力的能力。总的来说，该研究认为「先天免疫」途径打开了癌症治疗新希望，并有望为各类肿瘤患者提供更佳治疗方案！

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01765-9

参考资料：

[1] Hu A, et al. Harnessing innate immune pathways for therapeutic advancement in cancer. Signal Transduct Target Ther. 2024 Mar 25;9(1):68.

图片来源：图虫创意

投稿合作：luoshuhan@dxy.cn