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| | | | | 虽然 ICIs 相关肝炎通常在常规的转氨酶（AST 或 ALT）监测中被发现，但更严重的患者可能出现发热、黄疸、右侧腹痛、尿色深、易出现瘀伤等症状［14］ |
| | | | | • 肝炎推荐激素、麦考酚酯和他克莫司相继或联合使用，观察窗口期为 2~3天 • 丙球、血浆置换或 ATG 可作为激素无效时的推荐，一般不推荐英夫利西单抗（个别时候可考虑小剂量使用） • 可考虑使用托珠单抗、利妥昔单抗、硫唑嘌呤或环孢素等 • 胆管炎可加用去氧熊胆酸 • 请消化内科或感染科会诊 |
| | | | | | • AST 或 ALT < 3倍正常值上限 （ULN） • 总胆红素< 1.5倍 ULN | | • 每周监测 1 次肝功能 • 如肝功能稳定，适当减少监测频率 |
| | • AST 或 ALT 3~ 5 倍 ULN • 总胆红素 1.5~3倍 ULN | • 暂停 ICIs 治疗 • 0.5~1mg/kg 泼尼松口服，如肝功能好转，缓慢减量，总疗程至少 4周 • 泼尼松剂量减至≤10mg/d，且肝脏毒性≤1 级，可重新 ICIs 治疗 d | | | | • AST 或 ALT 5~20 倍 ULN • 总胆红素 3~10倍 ULN | • G4：建议永久停用ICIs 治疗 • 静脉使用甲泼尼龙，1~2mg/kg，待肝脏毒性降至 2 级后，可等效改换口服的泼尼松并继续缓慢减量，总疗程至少 4 周 • 3 天后如肝功能无好转，考虑加用麦考酚酯（500~1 000mg，2 次/d） • 不推荐使用英夫利西单抗 f • 考虑住院治疗 | • G3： 建议停用 ICIs 泼尼松 剂 量 减 至 ≤ 10mg/d，且肝脏毒性≤ 1 级，可考虑重新 ICIs 治疗 • 每 1~2 天检测 1 次肝功能 • 如麦考酚酯效果仍不佳，应考虑联合免疫抑制治疗，如托珠单抗、他克莫司、硫唑嘌呤、环孢素或ATG等 • 请肝病专家会诊 • 进行肝脏 CT、MRCP 或超声检查 g • 考虑肝脏活检 |
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注：上述证据级别全部为 2A 类证据。
【注释】
a ICIs 相关肝脏毒性（ICI-induced immune related hepatotoxicity，IRH，ICIH，以下简称肝毒性）主要表现为丙氨酸转氨酶（ALT）和 / 或天冬氨酸转氨酶（AST）升高，伴或不伴有胆红素升高。一般无特征性的临床表现，有时伴有发热、疲乏、食欲下降、早饱等非特异性症状，胆红素升高时可出现皮肤巩膜黄染、茶色尿等。症状也可来自同时发生的其他脏器毒性，如结肠炎、甲状腺炎或肺炎等。
b 肝毒性可发生于首次使用 ICI 后任意时间，最常出现在首次用药后 8~12 周。接受 CTLA-4 抑制剂（联合或不联合 PD-1 抑制剂） 的患者出现肝毒性的时间相对更早。肝毒性的发生率差异很大，从 0.7%~16% 不等，取决于 ICIs 的种类、剂量以及是否联合治疗。任何级别的肝毒性发生率在 PD-1 抑制剂中最低（0.7%~2.1%），在 PD-L1 抑制剂和标准剂量 CTLA-4 抑制剂中居中
（0.9%~12%），在 CTLA-4/PD-1 抑制剂联合治疗（13%） 和高剂量 CTLA-4 抑制剂（16%）治 疗中最高；3/4 级肝毒性的总发生率为 0.6%~11%，高剂量 CTLA-4 抑制剂更常见［1］。ICIs 联合 TKI 相对 ICIs 单药或联合贝伐珠单抗发生肝损伤的概率和严重程度可能增加［2-3］。
在接受 ICIs 治疗的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC） 患者与其他实体肿瘤相比， ALT/AST 升高的发生率较高，但归因于 ICIs 相关的肝毒性比例相似［4］。在一项非 HCC 患者的中国人群 meta 分析中［5］，使用帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗或信迪利单抗治疗后，任何级别的肝毒性发生率为 7.4%~14.0%，其中 ICIs 单药发生率为 6.9%~13.1%，联合治疗为 12.2%~37.8%。李淑娈等［6］回顾性总结了在 112 例 ICIs 单药或联合治疗的患者中，各级别 IMH 的发生率为 26.8%，3~5 级肝毒性的发生率为 7.14%。在国人 PD-1 抑制剂单药（卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗和帕博利珠单抗等） 治疗晚期 HCC 的临床研究中，肝毒性的发生率为 1.3%~22%［7-10］。
ICIs 相关性肝毒性主要分肝细胞型（hepatitis）、胆管炎型（cholangitis） 和混合型（mixed）三种类型，其中肝细胞型大约占一半。胆管炎型及混合型由于其对类固醇治疗不敏感、预后相对较差，近年来越来越被人们所重视［11-16］。胆管炎型肝毒性通常出现碱性磷酸酶（ALP） 和谷氨酰转肽酶（GGT） 的升高。相比于 CTLA-4 抑制剂，PD-1/PD-L1 抑制剂更容易发生胆管炎。
肝毒性的诊断需排除活动性病毒性肝炎（HBV、HCV、CMV 等）、其他疾病导致的肝脏损伤（如脂肪肝、酒精肝等）、其他药物导致的肝损伤、自身免疫性肝炎、肝脏原发肿瘤或肝转移瘤进展、各种原因引起的胆道梗阻等。
初次 ICIs 治疗前应全面评估肝脏功能，了解排查有无基础肝脏疾病，包括病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、自身免疫性肝炎等，不建议在肝移植后进行 ICIs 治疗。如果基线存在肝转移，可在相当于 2 级肝脏毒性以内的肝功能水平进行 ICIs 治疗；当发生肝毒性，ALT/AST 升高超过基线 50%，并持续 1 周以上，建议永久停止 ICIs 治疗［17］。
c 治疗应首先需减少或停用其他可能引起肝脏损伤的药物。肝细胞型预后相对较好，通常对类固醇治疗有效，较少发生肝衰竭和死亡。大多数患者在 1~3 个月恢复至基线肝功能状态［18-19］。胆管炎型和混合型预后相对较差，对糖皮质激素和免疫抑制剂治疗不敏感［20-21］。
HCC 合并病毒性肝炎（携带 HBV 或 HCV） 的患者使用 ICIs，在全程管理病毒性肝炎的前提下，ICIs 相关肝脏毒性可控，疗效与未感染者无显著差别［6，22-23］。故 HBV/HCV 感染者可以
安全使用 ICIs。对于合并 HBV 感染的患者，需在 HBV-DNA 低于 2 000IU/ml 后再开始 ICIs 治疗（临床试验中常常要求低于 500IU/ml）。即使 HBV-DNA 定量不高，如果 HBsAg（+）和 / 或 HBcAb（+），也推荐在首次 ICIs 使用前给予抗病毒治疗（推荐核苷类似物，如恩替卡韦或替诺福韦酯），并定期监测 HBV-DNA 和 HBV 表面抗原和抗体；对于合并 HCV 感染者，无须在 ICIs治疗的同时接受 DAAs 或干扰素抗病毒治疗，但仍需定期监测 HCV-RNA 水平。
d G2 肝脏毒性的患者好转后再次启用 ICIs 治疗，大多数不再反复。G3 及以上肝损伤患者，再次启用 ICIs 治疗发生严重肝脏损伤的概率增加。G3 肝毒性后是否再次启用 ICIs 治疗，需由 MDT团队讨论后决定，G4 肝毒性则永久停用 ICIs 治疗。CTLA-4 抑制剂（单药或联合 PD-1/PD-L1 抑制剂） 治疗后发生肝毒性者，选择 PD-1 抑制剂再次出现肝毒性的风险较低［24］。未完全停止类固醇治疗的患者再次启用 ICIs 治疗相对完全停用者再次发生肝毒性的风险高［25］。
e 建议对诊断不明和≥ G3 的 ICIs 相关性肝毒性患者进行肝活检，特别在胆管炎型，用于了解肝损伤的特征和严重程度，同时排除其他原因引起的肝功能异常。肝细胞型病理学常见为活动性小叶性肝炎和不同部位的静脉周围炎症浸润，肉芽肿性肝炎更常见于 CTLA-4 抑制剂治疗后［26-27］。胆管炎型可见不同表现的胆管损伤，甚至胆管缺失，免疫组化可见肝胆中间表型，此类肝损伤对类固醇及免疫抑制剂治疗多不敏感，预后较差［20-21］。
f 类固醇激素难治性肝毒性加用麦考酚酯。在有经验的中心，可积极尝试包括他克莫司、脉冲式类固醇冲击、托珠单抗、ATG 或血浆置换等［2，28-33］。英夫利西单抗因其自身潜在的肝毒性，虽有案例报道对肝毒性有效，仍建议在肝毒性患者中谨慎考虑［34］。胆管炎型可联合熊去氧胆酸（UDCA） 治疗［2］，并且，可在初始糖皮质激素治疗的同时联合免疫抑制剂，以增强缓解率。
g 影像学表现取决于肝脏毒性的严重程度，一般情况下大多表现正常。在严重肝损伤的患者中， CT 显示类似于其他常见病因引起的急性肝炎表现，即轻度肝肿大、肝实质减弱、门脉周围水肿和门脉周围淋巴结病等。肝脏超声可见门静脉周围回声，伴或不伴有胆囊壁水肿［35-36］。胆管炎型在磁共振水成像（MRCP）及 CT 上的表现常见为胆管壁增厚、胆管扩张或狭窄［13-14］。
参考指南：
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023.人民卫生出版社.北京 2023
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