免疫检查点抑制剂毒性管理：内分泌毒性

器官 a，b	主要表现	管理措施
内分泌毒性	甲状腺毒症（包括甲亢危象和甲减导致的黏液性水肿昏迷）、肾上腺危象、高血糖并发酮症酸中毒或垂体炎等	• 一般不使用激素，而是采用激素替代或胰岛素治疗 • 对于出现垂体、甲状腺急性炎症和肾上腺危象患者，可考虑使用激素 • 甲亢危象患者，可酌情使用 β 受体拮抗剂 • 高血糖并发酮症酸中毒，需给予降糖、纠正水及电解质紊乱等治疗 • 出现肾上腺危象时，除了大量补液、补充糖皮质激素外，还要根据病情需要考虑补充盐皮质激素 • 请内分泌科会诊

甲状腺功能减退

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	无症状：只需临床或诊断性检查；无须治疗	继续 ICIs 治疗	• 监测 TSH 及 游 离 T4，每 4~6周1次 • 如确诊为中枢性甲状腺功能减退，参照垂体炎治疗
G2	有症状：需要行甲状腺激素替代疗法；日常使用工具受限	• 继续 ICIs 治疗 • TSH 升高（>10IU/ml），补充甲状腺素	• 监测 TSH 及 游 离 T4，每 4~6周1次 • 请内分泌科会诊 • 如确诊为中枢性甲状腺功能减退，参照垂体炎治疗
G3	严重症状：个人自理能力受限；需要住院治疗
G4	危及生命；需要紧急干预

甲状腺功能亢进

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	无症状：只需临床或诊断性观察；暂无须治疗	• 继续ICIs 治疗，如果有症状，普萘洛尔、美托洛尔或者阿替洛尔口服缓解症状 • 4~6 周后复查 TFTs：如果已经缓解，不需要进一步治疗；如果 TSH 仍然低于正常值，游离 T4/ 总 T3 升高，建议行摄碘率以明确是否有甲状腺功能亢进	ICIs 相关甲状腺功能亢进通常会发展为甲状腺功能减退，检测血清 TSH 水平，如果TSH > 10IU/ml，则开始补充甲状腺素
G2	有症状：需要行甲状腺激素抑制治疗；影响使用工具性日常生活活动
G3	严重症状：个人自理能力受限；需要住院治疗
G4	危及生命；需要紧急干预

需警惕的病症	症状	可能的意义
甲状腺炎	心动过速、震颤、焦虑、严重的疲惫	甲状腺炎的大多数患者症状不明显，少部分可能有心动过速、震颤、焦虑、大而软的甲状腺等。而甲状腺功能减退 的患者通常由实验室检验识别，少数有乏力

垂体炎

Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
• 暂停ICIs 治疗，直至急性症状缓解 • 如果出现急性严重症状并担心垂体占位效应，可予以甲泼尼龙/ 泼尼松，1~2mg（/ kg·d） • 症状消失后迅速减至生理替代剂量	• 请内分泌科会诊 • 针对继发性肾上腺功能不全或中枢性甲状腺功能减退，应给予皮质类固醇 / 甲状腺素替代治疗	激素治疗期间重视向患者宣教感染、创伤等知识

需警惕的病症	症状	可能的意义
垂体炎	头痛、谵妄、乏力、寒战、畏寒［7］	头痛可能是内分泌或神经系统 irAEs 的非特异性症状［7］。患者出现乏力时应排查甲状腺、垂体、肾上腺等内分泌系统［8-9］。急性发作的头痛、畏光、恶心呕吐、疲劳、肌无力、低血压等可能与垂体炎有关

原发性肾上腺功能减退

Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
• 暂停 ICIs 治疗 • 在给予其他激素替代治疗之前，首先给予皮质类固醇以避免肾上腺危象 • 类固醇替代治疗：氢化可的松，20mg AM，10mg PM，然后根据症状缓慢滴定给药剂量；或泼尼松初始剂量 7.5mg或 10mg，然后酌情减少至 5mg，1 次 /d；氟氢可的松以0.1mg 的剂量开始给药，隔日 1 次；然后根据血压、症状、下肢水肿和实验室检查结果进行增量或减量 • 如果血流动力学不稳定，住院治疗，并开始给予高剂量 /应激剂量的类固醇 • 症状严重（低血压） 的患者可能需要大量补液（例如：生理盐水的量通常需要> 2L）	• 请内分泌科会诊 • 动态评估血皮质醇、生化（包含电解质）、血清肾素水平	激素治疗期 间，应重视向患者宣教感染、创伤 等知识

高血糖（首选空腹血糖）

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	空腹血糖< 8.9mmol/L	• 新发高血糖（< 11.1mmol/L）和/ 或 2 型糖尿病病史且不伴糖尿病酮症酸中毒（DKA），建议：继续 ICIs 治疗，治疗期间应动态监测血糖，调整饮食和生活方式，按相应指南给予药物治疗 • 新发空腹血糖> 11.1mmol/L或随机血糖> 13.9mmol/L 或 2 型糖尿病病史伴空腹/ 随机血糖> 13.9mmol/L，建议： ①完善血 pH、基础代谢组 合检查、尿或血浆酮体、 β-羟基丁酸等；②如果尿 或血酮体/ 阴离子间隙阳性，查C- 肽、抗谷氨酸脱羧酶抗体（GAD）、抗胰岛细胞抗体；	如果患者有症状和 / 或血糖持续无法控制，考虑请内分泌科会诊
G2	空腹血糖 8.9~13.9mmol/L
G3	空腹血糖13.9~27.8mmol/L，需要住院治疗	③ DKA 检查阴性，处理同 “新发高血糖 <11.1mmol/L”； ④ DKA 检查阳性：暂停 ICIs治疗，住院治疗，请内分泌科会诊，并按机构指南行DKA管理，在住院治疗团队和 /或内分泌专家的指导下使用胰岛素	如果患者有症状和 / 或血糖持续无法控制，考虑请内分泌科会诊
G4	空腹血糖>27.8mmol/L；危及生命

需警惕的病症	症状	可能的意义
糖尿病	血糖升高、C 肽浓度下降［2］、口干、乏力、尿频、呕吐、腹痛、皮肤干燥、心率加快、呼吸中有水果气味等	在发生 ICIs 相关糖尿病时需警惕其他内分泌器官的 irAE，如急性胰腺炎、胰腺外分泌障碍、垂体炎、结肠炎等［2］

注：上述证据类别全部为 2A 类。

【注释】
a ICIs 相关内分泌毒性包括甲状腺功能异常（主要是甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和甲状腺炎等） 和急性垂体炎（导致垂体功能减低，包括中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能不足和低促性腺激素引起的性腺功能减退症等）。也有关于其他免疫相关内分泌疾病的报道，但少有发生，包括原发性肾上腺功能减退、1 型糖尿病、高钙血症和甲状旁腺功能减退等。这些并发症的报道的数据不一，可能与非特异性的首发症状及临床表现不同有关［1-5］。ICIs 引起的甲状腺功能异常很少超过 2 级，通过及时检查以及对症或替代治疗，极少引起致死性甲状腺危象。
垂体炎是伊匹木单抗导致的常见内分泌毒性，但如果没有及时发现或者尽早干预，可能导致致死性的严重后果。另外，从目前临床研究看，1 型糖尿病以及原发性肾上腺皮质功能减退并不多见，但通过临床医师密切观察及对症处理，通常可以鉴别并及早干预。
bPD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗时，甲状腺功能紊乱发生率为 5%~10%（与肿瘤类型无关），垂体炎发生率很低（约 0.4%），而原发性肾上腺皮质功能减退以及 1 型糖尿病发生率更低，分别为 0.7%和 0.2%［4-5］。伊匹木单抗治疗时甲状腺功能紊乱的发生率为 1%~5%，垂体炎的发生率高于 PD-1抑制剂，约 3.2%［5-8］，伊匹木单抗联合 PD-1 抑制剂治疗甲状腺功能异常的发生率增加至 20%，垂体炎的发生率增加至 6.4%，而原发性肾上腺皮质功能减退同样增加至 4.2%［1，9-10］。总体来说，免疫联合治疗所致内分泌毒性显著高于单药治疗。
c各种 ICIs 相关的内分泌毒性时间跨度较大，但通常出现较慢。PD-1 抑制剂单药相关内分泌毒性出现的时间通常发生在第 10~24 周，而伊匹木单抗治疗相关内分泌毒性，如垂体炎，最早可能出现在第 7~8 周，但联合治疗内分泌毒性显著提前，平均发生在第 12 周左右［1-3，11］。
dICIs 治疗期间，如果患者出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其他症状，需要考虑甲状腺功能减退可能；如血清诊断发现 TSH 增高、游离 T4 降低则可确诊。诊断甲状腺功能减退需完善以下基线检查：促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、FT4、 FT3 和总甲状腺素；如怀疑中枢性甲状腺功能减退，进一步查血卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、晨起皮质醇、黄体生成素（luteinizing hormone，LH） 和肾上腺硫酸脱氢表雄酮等；女性加查雌二醇，男性加查睾酮；如确诊为中枢性甲状腺功能减退还需要加查垂体MRI［2，4-5，11-12］。
eICIs 治疗期间，如果患者出现无法解释的心悸、出汗、进食和便次增多和体重减少，需要考虑甲状腺功能亢进可能；如血清发现游离 T4 或总 T3 升高，合并 TSH 正常或降低则可确诊。甲状腺功能亢进也可以继发于甲状腺炎或 Graves’ 病。如果患者同时服用 - 受体阻滞剂，这些症状有可能被掩盖，因此应注意详细询问病史。诊断甲状腺功能亢进需完善以下基线检查：TSH、FT4、 FT3 和 TTs；基线值异常不影响治疗；如果不确定，则请内分泌科会诊；如 TSH 降低，游离 T4/总 T3 升高，考虑检查甲状腺素过氧化物酶抗体（anti-thyroid peroxidase antibody，TPOAb） 和促甲状腺素受体抗体（thyrotropin receptor antibody，TRAb）［2，4-5，11-12］。
fICIs 治疗期间，如果患者出现无法解释的持续头痛和/ 或视觉障碍，需要立即评估是否合并垂体炎，但注意鉴别脑转移癌、软脑膜疾病和脑血管疾病等。脑部MRI 主要表现为脑垂体肿胀或增大。确诊的垂体功能减退患者多数脑 MRI 检查一般有异常表现，如垂体柄增厚、鞍区上凸或腺体信号不均匀强化等。诊断垂体炎需完善以下基线检查：促肾上腺皮质激素（adreno cortico tropic hormone，ACTH）、TSH、FT 、FT 、TTs、LH、FSH、睾酮、泌乳素和晨起皮质醇等［2，4-5，11-12］。
g诊断原发肾上腺功能减退需完善以下基线检查：血液电解质、ACTH 和晨起皮质醇等。
h继发的 1 型糖尿病患者，常规有典型的多尿、口渴、体重下降、恶心和 / 或呕吐等症状，应注意排除是否合并酮症酸中毒。如有血糖升高，应检查糖化血红蛋白，必要时可请内分泌科会诊［2，4-5，11-12］。

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参考指南：
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023.人民卫生出版社.北京 2023

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参考文献
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