STIMULI：局限期小细胞肺癌同步放化疗后双免维持（无获益）

在广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）一线治疗中，PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗）联合含铂化疗可以带来生存获益；后线治疗中，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗±伊匹单抗同样具有一定疗效。

初诊时，约30%为局限期小细胞肺癌（LD-SCLC），不过预后仍差，中位OS为16-24 个月，5 年生存率仅为 25-33%。含铂双药化疗联合放疗是局限期小细胞肺癌的标准治疗，其中同步放化疗优于序贯放化疗，放疗在化疗第一个或第二个化疗结束后加入更优；另外，低剂量、每日两次及高剂量放疗，疗效未见明显差异；脑预防照射（PCI）可使3年的OS提高5.4%。

CheckMate 032研究（I/II期，单臂、小样本）为免疫后线治疗ED-SCLC，4周期纳武单抗±伊匹单抗，随后纳武单抗维持治疗，结果显示双免组优于单免组（ORR21.9% vs 11.6%），安全性可耐受。基于这些研究，设计了CheckMate 451（ED-SCLC）和STIMULI研究（LD-SCLC），探讨了“纳武单抗+伊匹单抗”在小细胞肺癌患者维持治疗中的有效性和安全性。今天我们分享《Ann Oncol》发表的STIMULI研究结果。

研究方法
STIMULI研究：是一项开放标签、随机、多中心、II 期试验，评估了局限期小细胞肺癌在标准“放化疗和PCI治疗”后±“纳武单抗和伊匹单抗”维持治疗的有效性和安全性。研究纳入I-IIIB 期，并且组织学或细胞学证实的局限期小细胞肺癌患者，ECOG评分为 0-1分，有足够的脏器功能，排除既往有系统性抗肿瘤治疗或胸部放疗史。患者在接受4周期化疗、以及85%PTV（planning target volume）胸部放疗和PCI治疗后，疾病未出现进展，之后随机分为免疫双药维持组和临床观察组。

治疗方案：1. 四周期含铂双药化疗（顺铂 25mg/m2第1、2、3天 或 顺铂 75mg/m2第1天 或 卡铂 AUC 5-6 第1天 + 依托泊苷 100mg/m2 第1、2、3天，q3w）。2. 同步放疗（45Gy/30天，1.5Gy bid 或 56Gy/28天，2Gy qd），在第一个或第二个化疗结束后加入；PCI（25Gy，10次）。3. 纳武单抗（1mg/kg）+ 伊匹单抗（3mg/kg），每21天重复×4周期，随后给予纳武单抗维持治疗（240mg、q2w），最多1年。

研究终点：主要研究终点为PFS，次要终点为OS、ORR、中位至治疗失败时间（TTF）及安全性。

研究结果患者特征2015年12月至2019年4月，总共153名患者被随机分配到实验组和观察组，两组患者基线特征均衡可比。多数为男性、PS为1分、IIIB期。在诱导治疗阶段，同步放化疗的疗效评价为CR、PR、SD分别为13.1%、81.7%、4.5%。


研究设计↑

患者基线特征→


临床疗效数据截止日期为 2020 年 5 月 25 日，中位随访时间为 22.4个月。实验组有65名患者停止治疗，其中36 名（55%）因为安全性，最常见不良反应为肺炎（10/36）。观察组有44名停止治疗，80%因为疾病进展。中位PFS：实验组（双免维持）、观察组分别为10.7个月 vs 14.5个月，无显著差异（HR=1.02；95%CI：0.66-1.58；P=0.93）。12个月的PFS率分别为48.1% vs 52.8%，24个月的PFS率分别43.2% vs 40.3%。


PFS



OS
中位OS：最新更新截止2021年6月3日，中位随访时间为 35.0 个月，实验组（双免维持）、观察组分别为未达到（NR） vs 32.1个月，无显著差异（HR=0.95；95%CI：0.59-1.52；P=0.82）。24 个月的OS 率分别为 62.9% vs 66.4%。ORR：实验组（双免维持）、观察组分别为38% vs 47%，统计无差异；两组的中位 DoR 均未达到，12 个月的 DoR 分别为 63.0% vs 73.2%。进展部位：大多数为新发转移灶，实验组（双免维持）、观察组分别为92%和77%；局部进展分别为15%和18%。出现1个转移部位分别为81%和70%；2个转移部位为16%和27%；3个转移部位均为3%。最常见转移部位是肝脏、淋巴结、肺部、脑部等。安全性实验组（双免维持）、观察组出现任何级别的不良反应为98.7% vs 86.7%，其中实验组治疗相关不良反应（TRAE）为96.2%。3级以上不良反应发生率为61.5% vs 25.3%，实验组中55.1%患者因TRAE终止治疗，并有5.1%的患者出现死亡，而观察组为1.3%。最常见的不良反应是疲劳和厌食。


安全性

小  结
STIMULI 试验未达到其主要终点，即在LD-SCLC中放化疗后使用双免维持治疗未能改善 PFS。较高比例的治疗相关毒性以及终止治疗可能影响了疗效。

参考文献
Peters S, Pujol JL, Dafni U, et al. Consolidation nivolumab and ipilimumab versus observation in limited-disease small-cell lung cancer after chemo-radiotherapy - results from the randomised phase II ETOP/IFCT 4-12 STIMULI trial. Ann Oncol. 2021 Sep 23:S0923-7534(21)04490-2. doi: 10.1016/j.annonc.2021.09.011.