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TROPION-Lung01 III 期研究
研究显示与当前的标准治疗多西他赛相比，Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在既往接受过至少一种治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中，在主要终点之一 PFS 显示出具有统计学显著性和临床意义的改善。
在过去约5年时间里，NSCLC的一线治疗发生了剧烈的变革。相比化疗，免疫治疗引入肺癌一线明显改善了不伴可靶向基因组改变（Actionable genomic alterations , AGA）晚期NSCLC患者的生存获益，但绝大多数患者最终会经历疾病进展并需要接受进一步的治疗。目前对于一线接受免疫治疗进展的患者，指南推荐的方案为化疗或抗血管生成药物为主1。既往研究显示，二线多西他赛可达到7.1%~24%的客观缓解率（ORR）和约7个月的总生存期（OS）获益2。化疗联合方案：多西他赛＋雷莫西尤单抗的无进展生存期（PFS）和OS分别为4.5个月和10.5个月3。总体看来，化疗或联合方案的疗效仍较为有限，并且大部分相关临床研究是在免疫治疗进入临床实践之前开展的，而指导当前临床实践的多数研究证据主要是非随机对照研究和真实世界研究。
由于我国肺癌患者基数庞大，如何进一步延长这部分患者的PFS和OS，是临床医生和研究者高度关注、持续探索的热点。多项研究探索了多种治疗模式，包括免疫检查点抑制剂（ICI）单药、ICI＋抗血管生成药物、双免联合、双抗类药物在一线免疫治疗进展患者中的有效性，但探索之路充满荆棘，多种联合模式疗效不佳，数项备受关注的临床试验（LEAP008、SAPPHIRE、CONTACT-01研究）以失败告终4-6。
既往研究显示，64%~75%的NSCLC可观察到TROP2的高表达[2]。Dato-DXd是一款靶向TROP2的ADC，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体和有效荷载强效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd通过稳定的四肽可裂解连接子耦合而成。
抗体偶联药物借助抗体将小分子细胞毒性药物高效、精准地运输至目标肿瘤细胞内，进而实现肿瘤杀伤作用。TROP2是表达于上皮细胞表面的跨膜糖蛋白，在实体瘤中广泛表达，其中64%-75%的NSCLC可观察到到TROP2的高表达7，可促进肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移等过程。多项研究证明TROP2高表达与肿瘤患者的生存期缩短及不良预后密切相关，因而成为重要的抗肿瘤靶点8,9。作为TROP2 ADC赛道的领跑者，Dato-DXd已初步证明了其在伴/不伴AGA的既往经治NSCLC患者中的疗效，并在本次ESMO大会首次公布其首个III期研究结果10。
作为全球首个获得阳性结果的III期TROP2 ADC研究，TROPION-Lung01研究探索了Dato-DXd（6 mg/kg Q3W）单药对比多西他赛（75 mg/m2 Q3W）在既往至少接受过一次治疗的伴或不伴AGA的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性10。
该项研究纳入人群类型多样，并覆盖多种常见/少见突变人群（如EGFR、ALK以及NTRK等）。在全分析集（FAS）中，Dato-DXd组（n=299）和多西他赛组（n=305）分别纳入了78%和77%的非鳞NSCLC，且各组均纳入了83%的不伴有AGA患者。此外，两组分别有43%和42%既往接受过≥2线全身治疗。
表1. TROPION-Lung01研究人群基线
研究结果显示，在意向治疗人群（ITT）中，相较于多西他赛，Dato-DXd显著改善既往经治NSCLC人群的mPFS（4.4个月 vs 3.7个月，HR=0.75，P=0.004）。此外，非鳞NSCLC人群的mPFS获益更好（5.6 vs 3.7个月），进展或死亡风险下降了37%（HR=0.63；95%CI：0.51~0.78）。此外，无论是否存在可靶向基因组改变，患者都能从Dato-DXd单药治疗中获得PFS提升。Dato-DXd较多西他赛具有更好的耐受性以及长效缓解，其经确认的客观缓解率（cORR）为多西他赛的两倍（26.4% vs 12.8%），且中位缓解持续时间（mDoR）和中位治疗持续时间（mToR）分别为7.1个月和4.2个月，而多西他赛仅为5.6个月和2.8个月。
图1. TROPION-Lung01研究ITT人群PFS
在安全性方面，Dato-DXd组≥3级以上（25%）、导致治疗减少或中断（8%）的TRAEs发生率均低于多西他赛组（41%及12%）。Dato-DXd在TROPION-Lung01研究表现出的良好的疗效与可控的安全性，证实其在了NSCLC后线治疗的潜力。
在Dato-DXd单药用于实体瘤的首次人体剂量递增和剂量扩展研究——TROPION-PanTumor01中，180例NSCLC患者接受了Dato-DXd 4-8 mg/kg Q3W（4 mg/kg，50例；6 mg/kg，50例；8 mg/kg，80例），最终确定6mg/kg为后续单药治疗的剂量水平。该组中，患者的ORR为26%，DCR为70.0%，mDoR为10.5个月，mPFS为6.9个月，mOS为11.4个月。同时，无论TROP2表达水平如何，患者对Dato-DXd治疗均有应答11。此次公布的TROPION-Lung01研究结果，在TROPION-PanTumor01研究数据的基础上再一次证实了Dato-DXd在伴/不伴AGA晚期NSCLC患者中的疗效。
Dato-DXd在TROPION-Lung01等研究中具有良好疗效及可控安全性离不开Dato-DXd精巧的结构设计。Dato-DXd采用伊沙替康活性代谢产物——DXd作为其载荷，该载荷的抗肿瘤活性是SN38（SG载荷）、KL610023（SKB264载荷）的10倍，且半衰期为1.37小时，在保障载荷肿瘤杀伤性的同时，保证系统用药安全。此外，研究者在设计Dato-DXd之初采用了可裂解四肽连接子，并降低了抗体的亲和力（解离常数为27nM），从而确保药物在血浆中的高度稳定，减弱Dato-DXd在正常组织中的毒性。
TROPION-Lung01 研究是一项探索 Dato-DXd 单药对比多西他赛治疗既往至少接受过一次治疗、伴或不伴驱动基因突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的随机、全球、开放标签的 III 期研究（摘要号：LBA12）[5]。
研究入组 604 名接受过治疗的晚期/转移 NSCLC 患者，按 1:1 比例随机分配至 Dato-DXd 组和多西他赛组。与多西他赛组相比，Dato-DXd 组的中位无进展生存期（PFS）显著改善（3.7 个月 vs 4.4 个月），风险比为 0.75（95% CI 0.62～0.91），经确认的客观缓解率（ORR）分别为 12.8% vs 26.4%（图 1）。
图 1 TROPION-Lung01 研究关键数据
在 nsq NSCLC 亚组中，患者对 Dato-DXd 的 ORR 为 31.2%，且中位 PFS 改善更为显著。Dato-DXd 组对比多西他赛组的中位 PFS 为 5.6 个月 vs 3.7 个月（图 2）。
图 2 TROPION-Lung01 研究 nsq NSCLC 亚组分析
在安全性方面，Dato-DXd 组最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是口腔炎（47%）和恶心（34%），Dato-DXd 组患者中有 3.4% 发生经判定的药物相关间质性肺疾病。与多西他赛组相比，Dato-DXd 组的药物相关 3 级以上治疗期间不良事件（TEAE）和导致剂量减少或停药的不良反应较少（图 3）。
图 3 TROPION-Lung01 研究安全性分析
全球化、开放标签III期TROPION-Lung01旨在评估datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）对比多西他赛治疗有或无可靶向基因组改变（AGA）经治晚期NSCLC的疗效。无AGA患者既往必须接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1单抗，AGA（EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET14外显子跳跃突变、RET融合）患者既往需接受过1-2种已批准靶向疗法和含铂化疗。入组患者按1:1比例随机分配接受Dato-DXd 6mg/kg 或多西他赛（75mg/m2）治疗（Q3W）。TROPION-Lung01试验纳入了604例患者，其中57%既往接受过一线治疗，35%接受过两线治疗，88%既往接受过免疫检查点抑制剂(ICI)治疗。
主要结果
在意向治疗 (ITT) 人群中，Dato-DXd组的中位PFS显著优于多西他赛组，分别为4.4个月vs. 3.7个月（风险比[HR]为0.75；95%可信区间[CI]: 0.62~0.91; p=0.004)。
在TROPION-Lung01试验中，Dato-DXd组的中位PFS显著超过多西他赛组
联合主要终点总生存期(OS)的中期数据在Dato-DXd组为12.4个月，在多西他赛组为11.0个月(HR=0.90; 95% CI: 0.72~1.13)。
在Dato-DXd组和多西他赛组中，经证实的客观缓解率(ORR)分别为26.4%和12.8%，中位缓解持续时间（DOR）分别为7.1个月和5.6个月。
在预设的亚组分析中，在非鳞状NSCLC患者中，Dato-DXd相对于多西他赛的PFS和OS的HR数值特别低（在非鳞状和鳞癌患者中，Dato-DXd相对于多西他赛的PFS HR分别为0.63 vs. 1.38；OS HR分别为0.77 vs. 1.32）。非鳞状组织学类型的患者在 Dato-DXd 治疗组 (n=229) 的中位 PFS 为 5.6 个月，而多西他赛组为 3.7 个月（HR=0.63；95% CI: 0.51-0.78），ORR 分别为 31.2% 和 12.8%，DOR 分别为 7.7 个月和 5.6 个月。
根据组织学类型分析的PFS数据
在Dato-DXd组和多西他赛组中，未观察到新的安全性信号。使用Dato-DXd时观察到的最常见治疗相关不良事件(TRAE)包括口腔炎(47%，大多数为1~2级)和恶心(34%)。值得注意的是，在Dato-DXd组中，≥3级TRAE、导致减量或停药的TRAE均少于多西他赛组。
TROPION-Lung01试验继续进行至最终分析，OS还有待成熟。正在进行中的其他试验包括TROPION-Lung07(NCT05555732)和TROPION-Lung08(NCT05215340)，这些试验正在评估将Dato-DXd联合ICI(联用或不联用化疗)作为一线治疗方案，进一步改善当前一线免疫治疗的治疗活性和缓解持续时间。
参考文献Ahn M-J, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. ESMO Congress 2023, LBA12
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