免疫检查点抑制剂毒性管理：皮肤毒性

需警惕的病症	症状	可能的意义
皮肤毒性	瘙痒、皮疹、丘疹、皮炎、大疱等	瘙痒或皮疹等严重的皮肤irAEs 可能是其他 irAEs 的早期预警：在抗 PD-（L）1/CTLA-4 治疗中，有 ICIs 引起的皮肤损害患者更容易发生其他irAEs，比如胃结肠炎和其他胃肠道 irAE；出现ICIs 相关银屑病的患者更容易产生内 分泌毒性［1］

器官 a，b	主要表现	管理措施
皮肤毒性	大疱性皮炎、SJS/TEN、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）、银屑病或血管炎伴紫癜性皮疹等	• 硫唑嘌呤、麦考酚酯、甲氨蝶呤、四环素类抗生素、达普松或烟酰胺可以作为激素替代药物或联合使用药物 • 急性期严重银屑病，可以考虑使用英夫利西单抗、IL-1 阻断剂、IL-23、IL-17 或 IL-12 单抗，合并关节疼痛时可考虑使用激素 • 皮肤血管炎、大疱性皮炎，可考虑使用利妥昔单抗 • 请皮肤科会诊

斑丘疹 / 皮疹

分级	描述	Ⅰ级推荐 h	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	斑疹 / 丘疹区域< 10% 全身体表面积（BSA），伴或不伴症状（例如：瘙痒、灼痛或紧绷）	• 继续 ICIs 治疗 • 局部使用润肤剂 • 口服抗组胺药物 • 使用中等强度的糖皮质激素（局部外用）		必要时进行嗜酸性粒细胞计数、外周血涂片、肝肾功能检查
G2	斑疹 / 丘疹区域占10%~30% 全身 BSA，伴或不伴症状（例如：瘙痒、灼痛或紧绷）；日常使用工具受限	• 局部使用润肤剂 • 口服抗组胺药 • 使用强效的糖皮质激素外用和/ 或泼尼松， 0.5~1mg/（kg·d）	考虑暂停 ICIs 治疗	• 必要时进行嗜酸性粒细胞计数、外周血涂片、肝肾功能检查 • 考虑转诊至皮肤科并行皮肤 活组织检查
G3～4	斑疹/ 丘疹区域> 30% 全身 BSA，伴或不伴症状（例：红斑、紫癜或表皮脱落），日常生活自理受限	• 暂停 ICIs 治疗 • 使用强效的糖皮质激素外用，泼尼松， 0.5~1mg/（kg·d）［如无改善，剂量可增加 至 2mg/（kg·d）］e • 糖皮质激素抵抗时可考虑英夫利西单抗、托珠单抗治疗	• 考虑住院治疗 • 请皮肤科急会诊 皮肤组织活检	• 必要时进行嗜酸性粒细胞计数、外周血涂片、肝肾功能检查

瘙痒

分级	描述	Ⅰ级推荐 h	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	轻微或局限	• 继续 ICIs 治疗 • 口服抗组胺药 • 使用中效的糖皮质激素外用		必要时进行血常规、肝肾功能检查
G2	强烈或广泛；间歇性；抓挠致皮肤受损（如：水肿、丘疹、脱屑、苔癣化、渗出 / 结痂）；日常使用工具受限	• 在加强止痒治疗下可继续 ICIs治疗 • 使用强效的糖皮质激素外用 • 口服抗组胺药 • 考虑加巴喷丁类似物 （加巴喷丁、普瑞巴林） • 对难治性病例，考虑窄带 UVB 光疗	请皮肤科会诊，考虑转诊至皮肤科	必要时进行血常规、肝肾功能检查
G3	强烈或广泛；持续性；日常生活自理明显受限或影响睡眠	• 暂停 ICIs 治疗 • 泼尼松/ 甲泼尼龙，0.5~1mg/（kg·d） • 口服抗组胺药 • 考虑加巴喷丁类似物 • （加巴喷丁、普瑞巴林）	• 皮肤科急会诊 • 查血清 IgE 和组胺 • 难治性瘙痒可考虑给予阿瑞吡坦、 度普利尤单抗j、 奥马珠单抗或窄带 UVB 光疗（如血IgE 水平升高）	• 必要时进行血常规、肝肾功能检查 必要时取活检

大疱性皮炎 /Stevens-Johnson 综合征（SJS）/ 中毒性表皮坏死松解症（TEN）i

分级	描述	Ⅰ级推荐 h	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	无症状，水疱区域< 10% 全身 BSA	• 暂停 ICIs 治疗 • 使用强效糖皮质激素 • 外用	• 皮肤科急会诊 • 血常规、肝肾功能、电解质、C反应蛋白（CRP）检查
G2	水疱覆盖 BSA 占 10%~30% 伴疼痛；日常使用工具受限	• 暂 停 ICIs 治 疗， 直至毒性< 1 级 • 泼尼松 / 甲泼尼龙， 0.5~1mg/（kg·d） • 如果3 天后仍无改 善，考虑加用利妥昔单抗	皮肤科急会诊
G3	• 水疱覆盖 BSA > 30%；日常生活自理明显受限SJS 或者 TEN	• 永久停用 ICIs 治疗 • 泼尼松/ 甲泼尼龙， 1~2mg/（kg·d） • 考虑使用免疫球蛋白 （IVIG）［1g/（kg·d），按说明书分次给药，持续给药 3~4天］ • 需要住院治疗，有指征入住 ICU 监护或 烧伤病房 • 请皮肤科、眼科、泌尿科急会诊 • 血常规、肝肾功能、电解质、CRP、补体 • 等相关炎性因子检查		必要时皮肤活检
G3	• 水疱覆盖 BSA > 30%；日常生活自理明显受限 SJS 或者 TEN	• 永久停用 ICIs 治疗 • 泼尼松/ 甲泼尼龙， 1~2mg/（kg·d） • 考虑使用免疫球蛋白 （IVIG）［1g/（kg·d），按说明书分次给药，持续给药 3~4天］ • 需要住院治疗，有指征入住 ICU 监护或 烧伤病房 • 请皮肤科、眼科、泌尿科急会诊 • 血常规、肝肾功能、电解质、CRP、补体 • 等相关炎性因子检查		必要时皮肤活检

【注释】
a 皮肤不良事件是 CTLA-4 和 PD-1 抑制剂导致的最常见的不良事件，包括皮疹、瘙痒和白癜风，但白癜风最常见于恶性黑色素瘤患者［1-4］。
b 从现有临床研究结果看，在接受伊匹木单抗治疗的患者中皮疹发生率约 43%~45%［5-6］，在接受纳武利尤单抗和帕博利珠单抗患者中发生率约为 34%~40%［4，6］，但 3~4 级皮疹少见。CTLA-4抑制剂联合 PD-1 抑制剂治疗时，皮疹发生率显著升高［7］。瘙痒症状在伊匹木单抗、PD-1 抑制剂和联合使用时的发生率分别为 25%~35%、13%~20% 和 33%，3~4 级发生率< 2.5%［1，7-8］。白癜风在 PD-1 抑制剂联合伊匹木单抗使用时的总体发生率约为 8%［9-10］。
c 重症皮肤 irAEs 包括 Stevens-Johnson 综合征/ 中毒性表皮坏死松解症（Stevens-Johnson syndrome/ toxic epidermal necrolysis，SJS/TEN）、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（drug rash or reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）［2-3］。
d 国内学者报道了 PD-1 抑制剂卡瑞利珠单抗单药治疗导致的反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP） 的情况，发生率为 66.8%，形态学表现大致可分为“红痣型”“珍珠型”“桑椹型”“斑片型”和“瘤样型”5 种，以“红痣型”和“珍珠型”最为多见［11］。卡瑞利珠单抗联合化疗或阿帕替尼能够降低 RCCEP 发生率［12］。
e 皮肤毒性通常发生在治疗的早期，治疗后几天或几周后都有可能出现，也可能延迟至治疗数月后。白癜风最常见于恶性黑色素瘤患者，可能是由于正常黑色素细胞和肿瘤共有抗原/T 细胞克隆［2，9］。其他皮肤不良事件尚无特殊报道的高危人群。
f 部分研究认为，皮肤 irAEs 预示 PD-1 抑制剂治疗可能有效；白癜风的发生通常提示恶性黑色素瘤患者可能从 PD-1 抑制剂中获益［8-9］。但除了恶性黑色素瘤以外，皮肤毒性与 ICIs 治疗其他实体瘤的疗效之间的关系尚不明确。
g 多数皮肤毒性可以通过适当的干预而不影响 ICIs 的继续使用，但这需要临床医师早期发现并及时干预。这将有利于改善整个疾病诊治的结局。如果发生 4 级皮肤毒性，如 SJS/TEN 或 DRESS综合征，应该永久终止使用 ICIs［9］。
h 使用泼尼松治疗，应直至症状改善至毒性等级≤ 1 级，并 4~6 周内逐步减量。对于≥ 4 周使用超过 20mg 泼尼松龙或等效剂量药物的患者，应考虑使用抗生素预防肺孢子菌肺炎。长期使用糖皮质激素时，需补充钙剂和维生素 D。使用糖皮质激素治疗时，还要注意使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应。
i 皮肤毒性的诊断需要完善皮肤（包括黏膜） 检查，排除其他致病因素。另外，若出现斑丘疹 / 皮疹类表现，需要询问有无过敏性皮肤疾病史。
j 度普利尤单抗（dupilumab，IL-4 抑制剂） 可用于难治性瘙痒。

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参考指南：
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023.人民卫生出版社.北京 2023

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参考文献
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