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肺淋巴管肌瘤病（Pulmonary lymphangiomyomatosis，PLAM）是一种罕见的肺部疾病，好发于年轻女性，具体发病机制尚不明确，主要临床表现为反复气胸、呼吸困难、乳糜胸等，典型影像学表现为两肺弥漫性囊性病变，治疗较为困难，预后差。本文结合近期收治的 1 例 PLAM 病人并结合文献归纳总结。
一、PLAM 概念
淋巴管肌瘤病又称淋巴管平滑肌瘤病（Lymphangioleiomyomatosis，LAM）是一种病因未明，由于平滑肌样细胞异常增生导致支气管，淋巴管和小血管阻塞，呈进行性发展的全身性疾病。可累及肺、纵隔、腹膜后淋巴管等，其中肺部最易受累，常表现为弥漫性间质性肺疾病。PLAM 曾被认为是肺间质疾病，随后又有研究称 PLAM 介于良、恶性疾病之间。2012 年提出 PLAM 是一种低级别破坏性转移性肿瘤。2015 年 WHO 肺肿瘤分类承认这一概念，并将其归类为血管周上皮样细胞肿瘤。
二、PLAM 分类及发病特征
PLAM 分为散发性淋巴管肌瘤病 ( sporadic LAM，S-LAM) 和遗传型结节性硬化症相关肺淋巴管肌瘤病 (tuberous sclerosis complex associated lymphangioleiomyomatosis，TSC-LAM )。前者仅累及肺部，几乎只有 TSC2 基因突变；后者为结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）累及肺部，表现为 PLAM 和肺部多灶性微结节增生症（multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia，MMPH），在成年女性的 TSC 患者中，PLAM 占 30%～40%，可有 TSC1 和 TSC2 基因突变。PLAM 主要发生在育龄期妇女，其发生可能与雌激素水平或遗传因素有关。PLAM 分子发病机制可能与 TSC2 或 TSC1 突变、基质金属蛋白（matrixmetalloproteinases，MMPs）过度表达等因素相关。
三、PLAM 临床表现
PLAM 临床多表现为反复发作的气胸、进行性呼吸困难、咳嗽、咯血、乳糜胸等，活动后呼吸困难最常见，常为 PLAM 首发症状；肺外表现有腹膜后淋巴管肌瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤及乳糜性腹腔积液。
四、PLAM 诊断
目前临床上公认的 PLAM 诊断标准来自美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）和日本呼吸学会（Japanese Respiratory Society，JRS）发布的 LAM 指南，即患者具有与 PLAM 相匹配的临床表现，包括进行性加重的呼吸困难，肺功能示阻塞性通气功能障碍，反复气胸、乳糜胸等；具有特征性 HRCT 表现，即肺部多发（＞10 个）、双侧、均匀、圆形的薄壁囊肿，弥漫性分布，常可见正常肺实质。同时具有下列一个或多个特征：
（1）结节性硬化症；
（2）肾血管肌脂瘤；
（3）血清血管内皮生长因子-D（vascular endothelial growth factor-D，VEGF-D）≥800 pg/ml；
（4）乳糜性胸、腹腔积液；
（5）淋巴管平滑肌瘤；
（6）胸腹腔积液或淋巴结的细胞学检查示 LAM 细胞或 LAM 细胞簇；
（7）经肺活检或腹膜后或盆腔肿块活检病理证实为 LAM。
五、PLAM 鉴别诊断
小叶中央型肺气肿，在 HRCT 上多发低密度区，但无明确囊壁，且分布不均，另外小叶中心型肺气肿由于低密度区在肺小叶中央，因此，低密度区之中可见肺血管影，即小叶中央动脉，而 PLAM 囊状影有明确均匀薄壁，病变分布均匀，血管影位于囊状影边缘处，结合发病年龄，性别等临床因素有助于诊断。
肺组织细胞增生症，是一组少见的原因不明的疾病，该病多发于儿童，其发病、临床症状及病变范围差异很大，但病理上有着共同的病理特征。不同时间段不同影像学改变，总体分为网状影、结节影、网结节影、蜂窝影。囊影呈双叶状、三叶状、多边状等奇形怪状的囊影；结节影位多于支气管旁、细支气管旁或者小叶核心处，围绕细支气管及肺动脉分支分布的特点；囊影及结节相互转换。
结节性硬化症常见于青少年，男女发病率相仿，属于常染色体显性遗传疾病。具有典型临床三联征即精神迟缓，抽搐和面血管神经瘤，当它侵犯肺时，在影像和病理上与 PLAM 有共同之处，有报道认为淋巴管肌瘤病是结节硬化症的一种顿挫型。
六、PLAM 治疗
PLAM 发病机制尚未完全明确，治疗手段十分有限。PLAM 的治疗包括药物治疗、气胸及乳糜胸的处理、肺移植等。目前可用于治疗 PLAM 的药物包括西罗莫司、抗雌激素治疗、羟氯喹、他汀类药物、多西环素、支气管扩张剂等，其中西罗莫司是主要的治疗药物。
西罗莫司可稳定 PLAM 患者的肺功能，减少乳糜胸，缩小肾血管肌脂瘤，降低血清 VEGF-D 水平，改善患者生活质量，但目前学术界对其用药剂量、血药浓度、疗程及疗效尚存争议。目前较多学者认为西罗莫司治疗 PLAM 的最佳剂量为 1～2 mg/d。我国西罗莫司治疗 LAM 专家共识（2018）指出，PLAM 是一种慢性病，如果西罗莫司治疗有效，推荐长期使用，在手术、妊娠及出现严重不良反应，如新出现间质性肺炎、过敏反应、严重感染等情况时，才需要停药。
气胸是 PLAM 患者常见症状之一，对气胸规范化管理不仅能减少气胸复发风险，同时也能降低患者经济负担。ATS/JRS 建议第一次气胸发病时行胸膜固定术，但胸膜固定术会导致广泛粘连，给后续肺移植带来挑战。西罗莫司能降低气胸复发率，但不能增加气胸吸收，也不能缓解现有气胸。全胸膜覆盖技术用氧化再生纤维素网片包裹整个脏胸膜，可预防气胸复发。
文献报道显示，PLAM 患者乳糜胸发生率为 7%～10%，与 TSC-LAM 相比，S-LAM 患者乳糜胸更常见。大多数学者认为乳糜胸 PLAM 患者应低脂饮食，中链三酰甘油+生长抑素可用来治疗乳糜胸。西罗莫司被推荐为乳糜胸治疗首选，而非侵入性治疗。在西罗莫司治疗无效的严重病例中，进一步治疗方案包括：
胸膜固定术、胸导管栓塞术和胸导管结扎术。
肺移植是晚期 PLAM 患者的有效治疗手段，有单肺移植、双肺移植之分，目前研究认为两者生存期无明显差别。肺移植后建议确认支气管吻合口完全愈合才开始使用西罗莫司。在等待肺移植时，大多数肺移植中心建议患者停止西罗莫司治疗，但这可能增加患者疾病进展和肺功能恶化风险。故有研究提出，选用代谢较快的依维莫司代替西罗莫司继续治疗，使血依维莫司水平维持在 3～8 ng/ml，对等待肺移植患者来说可能是安全的。
七、PLAM 预后
早期回顾性研究报道，PLAM 患者中位生存期自诊断之日起为 8～10 年。但当前研究数据表明，PLAM 患者生存时间较以往认为的更长，无移植患者中位生存期＞20 年，5、10、15、20 年的无移植生存率分别为 94%、85%、75% 和 64%。
PLAM 患者肺移植的中位生存期大约为 12 年，优于其他肺部疾病肺移植术后的生存率。
作者：王福栋；排版：林舒雅
题图：站酷海洛
投稿：jingshengjie@dxy.cn
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