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近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）围术期靶向和免疫治疗迎来了重大突破，IMpower010研究、ADAURA研究、CheckMate-816研究等改写了全球指南，更新了可切除NSCLC管理范式。但新的时期有新的挑战，随机对照试验（RCT）结果的代表人群有限、所能回答的临床问题也是有限的，真实世界临床情形复杂多变，当前证据尚不足以指导所有可切除NSCLC患者的临床决策，包括生物标志物检测患者的选择、具体标志物的选择等。那么，在现阶段，临床医生应如何灵活、合理应对这些挑战？近期，《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncology）发表了来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和希望之城癌症中心学者撰写的观点类文章[1]，基于现状提出了目前可治愈NSCLC分子标志物的检测策略，为临床带来了有益的思考与启示。
本期，“嘉议肿瘤”公众号“前沿早知道”专栏聚焦肺癌外科专题，精读上述文献，分享前沿进展，为临床提供参考。
JAMA Oncol：可治愈NSCLC的分子标志物检测——实践必须先于数据
如何应对当前实践与循证的距离？
过去十年来，以驱动基因变异状态和PD-L1表达水平为导向的靶向和免疫治疗显著改善了晚期NSCLC患者预后。鉴于治疗手段的发展，指南推荐晚期NSCLC初始检查中即采用二代测序（NGS）进行全面的分子基因分型。然而，早期NSCLC的最佳分子检测策略尚未确定。
近年，3项关键试验通过在围术期引入靶向和免疫治疗，改变了可切除NSCLC的治疗模式。2020年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了奥希替尼用于表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变NSCLC术后辅助治疗。2021年，阿替利珠单抗成为首个获批用于PD-L1表达患者术后辅助治疗的免疫检查点抑制剂（ICI）。最近，新辅助免疫化疗被批准用于无EGFR突变和ALK易位的早期可切除NSCLC患者。由此推动了NSCLC围术期管理策略的变迁，需要检测患者PD-L1表达、EGFR基因、ALK基因等生物标志物，以指导新辅助和辅助治疗方案的制订。
但当前的实践现状并非完全如此，分子检测决策很大程度上仍取决于肿瘤分期和组织学结果。一方面是由于医生的实践习惯、患者意愿、检测可及性等因素；另一方面，RCT有特定的入排标准，其数据的代表性有限，不足以指导真实世界临床中所有患者的治疗。这就需要临床医生结合研究数据、自身经验、患者具体情况做出个体化的判断和决策，包括患者选择、所检测的生物标志物的选择等，因而总是在过度检测或检测不足之间徘徊。
因此，作者认为，在缺乏直接证据的情况下，对于可手术NSCLC患者，广泛的分子标志物检测联合PD-L1检测应该是首选策略，同时承认这种策略可能会带来许多目前无法回答的问题。
“有所为，有所不为”：避免检测过度与不足
对于早期非鳞状NSCLC，广泛panel的NGS不仅可以为围术期治疗决策提供重要依据，了解分子谱也可提供有价值的信息，以预测疾病复发风险、避免治疗不足。那么这一理念是否适用于所有早期NSCLC患者?医学的核心原则之一是避免那些对疾病管理决策无意义的检测，尤其是费用高昂、可及性差的检测。此外，对于肿瘤分期无系统治疗指征的患者，检测获得的数据反而可能对管理决策产生不利影响。例如，如果发现Ⅱ期NSCLC患者伴有RET重排，医生或患者可能会倾向于使用RET抑制剂，因为从奥希替尼辅助治疗的临床试验数据推断而来；但事实上尚无证据支持RET抑制剂辅助治疗的获益。对于极早期NSCLC，如果没有系统治疗指征，可以考虑进行分子检测；但是，如果复发的可能性很低，那么分子检测带来的不利影响（包括经济上的）可能远远超过预期的益处。
“趋利而避害”：生物标志物检测可筛选出免疫治疗无效甚至有害的人群
对于需要局部联合系统治疗的Ⅰ~Ⅲ期NSCLC患者，临床研究为PD-L1、EGFR、ALK检测提供了循证支持。除了这些生物标志物以外，作者认为全面的分子基因分型也是有价值的。尽管当前研究中关于Ⅰ~Ⅲ期NSCLC的检测策略尚不够精准和全面，但作者认为，在Ⅳ期NSCLC中获得的经验和教训应被用于可治愈性NSCLC。具体而言，越来越多的数据支持这样一个前提，即PD-1或PD-L1抑制剂通常对存在驱动基因变异的肿瘤疗效较差甚至无效。所以，以此为一般前提，具有可干预基因突变且相应靶向治疗有效率高的患者即使PD-L1高表达也应优先接受靶向治疗。但不能一概而论，例如数据表明KRAS或BRAFV600E突变的NSCLC对免疫治疗的反应似乎与野生型相当。
检测早期NSCLC患者的驱动基因变异状态不仅可识别免疫治疗可能无效的患者，还能识别免疫治疗可能有害的患者。因为如果这类患者正在接受或刚刚完成ICIs治疗时发现肿瘤复发或进展了，而ICIs的半衰期通常很长，与靶向治疗相互作用可能产生严重的甚至危及生命的不良反应，那么免疫治疗可能造成严重的危害。基于这一考虑，许多胸部肿瘤学专家不愿将度伐利尤单抗推荐给已知驱动基因变异的患者，尽管PACIFIC研究没有根据驱动基因变异筛选患者。同时，来自PACIFIC研究的回顾性分析数据表明，度伐利尤单抗巩固治疗的疗效并未覆盖到肿瘤PD-L1表达＜1%的患者，因此了解患者的肿瘤PD-L1表达对于个体化推荐或排除该治疗是必要的。此外，分子基因分型有助于提供更多参加临床试验的机会。鉴于上述问题可能涉及越来越多的驱动基因变异患者，作者认为应优先考虑广泛panel的分子基因分型，以便对系统治疗方案的预期风险与获益进行深度的个体化讨论。
了解分子特征全景，做出最佳知情治疗决策
当前的实践环境尚不够理想，我们总是需要在证据有限的情况下被迫做出早期NSCLC生物标志物检测的决策。在这个过渡时期，我们必须运用好自己的判断力，并认识到可能因基因分型过度或不足而犯错。当证据有限时，最合适的策略是，与患者充分讨论这些决策可能的影响。总而言之，尽管对没有系统治疗指征的早期NSCLC患者进行全面分子基因分型尚存争议，但作者认为，对于需要系统治疗的患者，获取潜在相关分子标志物的完整信息是最有利的，以帮助肿瘤学家和患者在面对不确定性时能够做出最佳的知情治疗决策。
参考文献[1] Aggarwal C,West HJ. JAMA Oncol，2023，9(6):758-760.
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