从香雪生命科学、星汉德生物研发新进展，解析TCR-T疗法抗击实体肿瘤新格局

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2022年7月14日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--过继T细胞疗法（ACT）对抗实体肿瘤的历程中，CAR-T、TILs和TCR-T无疑是当下最主要的3种策略。2022年上半年，CAR-T疗法继续沿着“血而优则实”的研发路径稳定前进，与此同时，TILs、TCR-T疗法针对实体肿瘤的管线候选物，已在安全性、浸润能力和泛用性等方面获得认可。

2022上半年，ACT疗法
“三驾马车”在实体肿瘤领域屡获突破！

▲ 2022上半年，CAR-T、TILs和TCR-T疗法相关事件概览（图自星耀研究院、转载请注明出处）

➤ CAR-T疗法稳步前进：3月CarlJune团队在《NatureMedicine》上发表CART-PSMA-TGFβRDN的首个人类I期临床试验数据结果（NCT03089203）；Allogene Therapeutics靶向CD70的AlloCAR-T候选产品ALLO-316获得美国FDA授予快速通道指定（FTD）；4月BNT211（BioNTech）与表达CLDN6抗原的CARVac-mRNA疫苗联合使用在让受试者获益（n=16；ORR=42%、DCR=92%）；5月CT041（科济药业）率先进入实体肿瘤确证性的Ⅱ期临床试验，研发速度领先全球；6月 IMC001（易慕峰）公布了2项针对晚期胃癌和晚期消化道恶性肿瘤的IIT临床研究结果；7月TAA06（博生吉）在3月被FDA授予治疗神经母细胞瘤的孤儿药资格后，再获CDE临床试验默示许可、JWATM204（药明巨诺）启动用于治疗晚期肝细胞癌的I期临床研究。

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➤ TILs疗法蓄力后暴发：4月Lifileucel（Iovance）的生物制品许可申请 (BLA) 获FDA积极反馈，预计年内完成BLA递交，有望成为全球首款针对实体瘤的TILs疗法；GC101（君赛生物），ZLT-001（智瓴生物）先后获NMPA的临床试验默示许可；劲风生物的TIL疗法获FDA批准进入临床I期；GT101（沙砾生物）获NMPA的临床试验默示许可，成为国内首个获批临床的TIL疗法；Turnstone与蒙特利尔大学合作，以推动使用肿瘤反应性T细胞的TIL治疗的进展；6月InstilBio的ITIL-306的IND申请获FDA批准，用于治疗非小细胞肺癌、肾细胞癌和卵巢癌；TSC-101（TScan Therapeutics）获批FDA研究新药（IND）申请，用于治疗正在接受异基因造血细胞移植（HCT）的恶性血液病患者。


➤ TCR-T疗法迎来更新：3月至4月Immunocore的Kimmtrak(属TCR双特异性免疫疗法)先后由FDA、欧盟委员会(EC)批准上市；5月Adaptimmune在2022 ASCO上公布了Afami-cel关键临床SPEARHEAD-1（NCT04044768）数据并表示年内将向FDA递交该疗法的BLA申请；6月TAEST16001（香雪生命科学）作为中国第一个获得IND批件的TCR-T产品，部分临床数据（2022 ASCO）相较GSK同靶点管线候选物更佳，并在7月率先进入II期临床研究；7月SCG101（星汉德生物）获FDA临床试验许可，将在美开展Ⅰ/Ⅱ期临床试验，此前SCG101已获得中国及新加坡的临床试验许可。

从上述3种ACT疗法近半年的临床研发进展来看，CAR-T疗法新靶点的进展和不同疗法的联合应用等策略或将进一步加快候选管线的拓展，使临床应用范围涵盖面更广；TILs、TCR-T疗法年内有望迎来相关候选管线BLA申请递交，成功获批定将引发ACT领域新一轮热潮。值得关注的是，国内相关企业中已出现“领袖集团雏形”，有望带领国内TCR-T疗法突出重围。


TCR-T疗法现状：
前面是CAR-T，身边是TILs

▲ ACT疗法间区别（图自星耀研究院、转载请注明出处）

据公开信息所示，CAR-T、TILs和TCR-T疗法的研发历程或非重点，其引发的关注度热潮或能映射当下发展状态。截至发稿，全球范围内针对血液恶性肿瘤获批的CAR-T疗法已有8款，在实体肿瘤方面，科济药业靶向CLDN18.2的CT041、BioNTech的组合疗法BNT211等在研CAR-T疗法候选物已在实体瘤适应症上获得积极结果。得益于联合应用策略、肿瘤相关抗原（TAA）的发现与实践，CAR-T疗法在实体肿瘤中所遇到的瓶颈问题已大幅改善。

相较之下，TILs疗法的关注度稍晚一些到来，在2019 ASCO上由lovance Biotherapeutics的LN-145及LN-144引发业界广泛关注，同年LN-145获FDA突破性疗法认定更展现了其治疗实体肿瘤的潜能，国内相关企业也迎来蓬勃发展期。2020年劲风生物完成Pre-A轮融资后升级了技术平台、专利池的构建及团队建设，同年沙砾生物完成A轮融资，推进其在研的TILs疗法在多个实体瘤适应症的临床研究及二代TIL产品管线的临床前研发。目前，国内已有两款TILs疗法获批临床。

TCR-T疗法关注度则来的更晚，2020 ASCO上，MD安德森癌症中心公布了ADP-A2M4研究Ⅰ期临床试验数据，结果显示38例实体肿瘤受试者经TCR-T治疗后，9例总缓解率为23.7%，18例达到稳定（47.4%），16例滑膜肉瘤受试者中14例响应，其中7例肿瘤缩小，总缓解率达到43.8%，一时全场轰动。同年，香雪制药（香雪精准/香雪生命科学）旗下TCRT-ESO-A2获批FDA新药临床试验申请（IND），让国内TCR-T疗法研发热情高涨。

▲ Adaptimmune月报中ACT疗法发展概况（图自Adaptimmune官网所获月报）
在实体肿瘤领域，CAR-T、TILs和TCR-T疗法的起跑线虽有参差，实则在攻克实体肿瘤方面，ACT疗法“三驾马车”均未有企业冲线，留给我国布局TCR-T疗法管线的企业以充足的成长空间。值得注意的是，由于制备/回输方式、癌种范围及靶点选择的差异性较小，TCR-T疗法在实体肿瘤领域或将面临潜在的市场竞争，例如黑色素瘤、肝癌等互有交叉的领域。


我国企业TCR-T疗法管线布局及冲线优势

▲ 全球范围内TCR-T管线候选物概览（图自星耀研究院、转载请注明出处）

相较国外头部企业Adaptimmune、Immatics、Kite Pharma等，我国企业在管线布局、生产基地建设、临床进展方面并不逊色，临床研发速度或许并非追逐的焦点，具体内容梳理如下（公司排名不分先后，信息来自公开数据整理）：

➤ 关于实体肿瘤适应症：现阶段，我国企业TCR-T管线多选择TAA作为TCR-T靶点，布局病毒抗原TCR-T管线的企业不多，部分针对病毒抗原的TCR-T管线候选物处于临床前研究阶段。

来恩生物的LioCyx-M004进展较快，已处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验。据悉来恩生物的LioCyx-M004基于其全球首创的设计，使用mRNA电转的生产工艺，可以实现一次生产，满足多次回输需求，降低了生产成本，提高了患者可及性，在治疗实体瘤领域处于全球领先的地位。

星汉德生物的SCG101在2022年开启了全球化进程，已同步获得NMPA、HSA的临床试验申请（IND）批准，6月底获FDA临床试验许可，进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验。SCG101在2022 EASL上公布了治疗乙型肝炎病毒相关肝细胞癌的临床试验数据，展现出良好的安全性及初步疗效。

天科雅的TC-E202 已启动治疗HPV16阳性宫颈癌Ⅰ期临床研究，主要目的是在HPV16阳性的既往治疗失败的复发或者转移性宫颈癌患者中，评价TC-E202注射液治疗的安全性和耐受性，并确定2期临床研究的推荐给药剂量（RP2D）。

➤ 关于融资及资金使用：来恩生物2018年A轮融资中募集了2000万美元，主要用于推动旗下LioCyx™在中国和新加坡的临床试验及扩增治疗病毒相关的实体瘤和清除慢性乙肝感染治疗产品线和适应症。今年6月，来恩生物创新药研发及生产基地计划落户中新广州知识城，将成为集TCR-T细胞治疗研发、生产、临床于一体的综合平台，为其在中国的进一步发展创新提供强有力的支持。

呈源生物（RootPath）2021年完成近5000万美元B轮融资，主要用于任意序列高通量、长片段、高准确率基因合成产品的开发和商业化、将其基于超高通量TCR基因合成和功能验证技术的个体化TCR-T治疗项目推向临床开发阶段，包括在中国建设适用于IIT和一期临床试验的GMP车间。呈源生物自主开发出PathFinder™平台，可显著降低长基因的合成成本。

天科雅2021年完成超过3亿元融资，本轮融资将加速其免疫细胞产品的研发、产品线的拓展及支持公司核心产品的同时在中国和美国进行临床开发和商业化准备，以及招募和建立规模化的国际领先的团队，为患者提供更有效、安全的治疗方案。

可瑞生物2021年完成近亿元 Pre-A 轮融资，主要用于多个临床管线推进，包括针对 HPV 阳性宫颈癌和头颈部肿瘤、KRAS G12V突变结直肠癌和胰腺癌等适应症的 TCR-T 细胞治疗产品，以及相关TCR蛋白药物产品。


结    语


总的来说，CAR-T、TILs和TCR-T疗法三者中，TCR-T疗法在实体肿瘤领域所面对的竞争者或许并非CAR-T疗法，某种意义上这两者可取长补短，可惠及更多患者群。而TILs疗法几乎和TCR-T疗法处于同一阶段，或将产生横向竞争压力。现阶段，实体肿瘤的临床需求更为强烈，国内布局TCR-T疗法的企业数量虽然较少，但已显露出参与全球竞争的潜力。

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