三款靶向药,获益两年多,晚期肺腺癌患者的治疗历程

作者：丁香园肿瘤时间


表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）在 EGFR 阳性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治疗中起主导作用；然而，迄今为止，尚未确定针对 EGFR 20 外显子插入 (ex20ins) 突变患者的最佳靶向治疗方案。
阿美替尼（almonertinib）作为第三代 EGFR-TKI，能够不可逆地结合 EGFR ATP 结合区，对 EGFR 多种靶点突变均具有良好的治疗效果。本文报道一名 NSCLC EGFR ex20ins 突变 (p.Ala767_Val769dup) 女性肺腺癌患者的病例，其无进展生存期 (PFS) 在阿美替尼治疗后显著延长。

关于 EGFR ex20ins 突变

EGFR ex20ins 突变在 NSCLC 中的发生率为 0.1%-4%，占所有 EGFR 突变的 4%-12%，最常见的 EGFR ex20ins 突变位点是 A767_Val769dup。无吸烟史、女性和腺癌是具有 EGFR ex20ins 突变的 NSCLC 的常见特征。
EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者的首选一线治疗是 EGFR-TKIs；然而，ex20ins 对 EGFR-TKIs 治疗为原发性耐药，所以 ex20ins 患者对第一代和第二代 EGFR-TKIs 治疗反应不佳。目前，铂类联合培美曲塞化疗方案仍然是 EGFR ex20ins 突变患者最有效的一线治疗方案，尚无明确的分子靶向治疗药物。

病例资料

1、一般临床资料
2017 年 7 月，一名从未吸烟且无基础疾病的 54 岁中国女性因咳嗽和咳痰入院。胸部 CT 显示右肺中叶见一 12 mm×7 mm 肿块，右肺胸膜间有多个微小结节（图 1A）。PET-CT 显示右肺中叶肿块 18F-FDG 摄取显著增高。患者进行了脑 MRI 和全身骨扫描检查未发现远处转移。CT 引导下经皮肺活检诊断为肺腺癌（图 1B）。
2、手术情况
排除手术禁忌后在全麻下行胸腔镜右肺中叶楔形切除术，术中发现肿瘤大小为 15 mm×10 mm，已侵犯肺脏层胸膜、横膈及壁层胸膜，无胸腔积液。术后病理提示浸润性腺癌（pT1bN0M1a IVa 期）。病理分析显示肿瘤间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融合蛋白阴性（图 1C）。对手术标本行基因检测发现 EGFR ex20ins 中等丰度突变（图 1D）。



图 1 胸部 CT 显示右肺中叶见一 12 mm×7 mm 肿块，右肺胸膜间有多个微小结节（图 1A）；CT 引导下经皮肺活检诊断为肺腺癌（图 1B）；ALK 融合蛋白阴性（图 1C）；基因检测显示 EGFR ex20ins 中等丰度突变（图 1D）
3、术后治疗情况
在患者完全知情同意的情况下，使用培美曲塞（500 mg/m2，D1）加顺铂（25 mg/m2/天，D1-3）加贝伐珠单抗（400 mg , D1) 方案治疗 4 个周期，培美曲塞 (500 mg/m2 , D1) 单药维持 1 个周期（21 天/周期）。治疗期间，患者病情稳定。
4、病情进展
自 2017 年 8 月起，患者术后未定期复查 CT（图 2A）。截至 2018 年 8 月胸部 CT 扫描显示胸膜明显增厚、小结节数量增加（图 2B）。患者接受了 2 个周期培美曲塞（500 mg/m2，D1 q3w）加贝伐单抗（400 mg，D1 q3w）治疗。此后，患者未接受正规治疗或复查。2019 年 2 月，胸部 CT 扫描显示右侧胸膜增厚较前加重（图 2C）。



图 2 患者术后复查 CT 提示肿瘤进展
为了确定化疗后是否出现了新的、敏感的靶基因突变的表达，患者接受了右侧胸膜肿块穿刺活检，NGS 仍显示具有 EGFR ex20ins 突变（p.Ala767_Val769dup）（图 3A、3B）。2019 年 3 月，患者接受口服阿法替尼（40 mg/d）靶向治疗，并定期复查。在此期间，患者无明显毒副反应。3.2 个月后患者肿瘤进展。
有研究显示，具有 EGFR ex20ins 突变的肺腺癌患者对波奇替尼（poziotinib，第二代 EGFR-TKI）更敏感。2019 年 6 月，患者的靶向治疗改为口服波奇替尼（14 mg/d），在治疗期间病情稳定。治疗期间，患者出现间歇性腹泻和皮肤干燥。在 2020 年 4 月，胸部 CT 扫描显示肿瘤明显进展（图 3C）。
患者拒绝化疗，考虑到第三代 EGFR-TKIs 阿美替尼在 EGFR 多靶点突变抑制方面的良好疗效，患者开始口服阿美替尼（110 mg/d）。经过 2 个月的治疗，患者胸闷症状减轻，未出现不良反应。2020 年 8 月，胸部 CT 扫描显示胸腔积液减少，肿瘤稳定（图 3D）。随后，患者定期进行复查。2021 年 1 月，胸部 CT 扫描显示病情保持稳定（图 3E）。患者继续定期服药并定期复查。2021 年 6 月，患者出现胸闷、气短等症状，胸部 CT 扫描显示肿瘤进展（图 3F）。至此，阿美替尼治疗的总体 PFS 为 14 个月。



图 3 右侧胸膜肿块穿刺活检行 NGS 检测显示 EGFR ex20ins 突变（p.Ala767_Val769dup）（图 3A、3B）；2020 年 4 月-2021 年 6 月患者胸部肿瘤复查情况（图  C-F）

讨论剖析

随着肺癌相关基因的检测和相应靶向治疗的发展，EGFR 突变已成为 EGFR-TKIs 靶向治疗有效性的重要预测指标。NGS 是一种重要的检测方法，不仅可以检测常见的药物敏感突变，如 19 外显子缺失突变和 21 外显子 L858R 点突变，还可以检测罕见的耐药突变，如 ex20ins 突变。
罕见突变和常见突变具有相似的临床病理学特征，但常见突变对 EGFR-TKIs 反应良好，而罕见突变与原发性 EGFR-TKIs 耐药相关。因此，与 EGFR 敏感突变患者相比，EGFR-TKIs 在 EGFR ex20ins 突变患者中具有更短的 PFS 和更低的疾病控制率 (DCR) 。
靶向治疗已成为具有敏感 EGFR 突变的 NSCLC 患者的首选一线治疗方案。与接受常规化疗的无靶向基因突变的患者相比，靶向治疗可显著改善该部分患者的生活质量和预后。EGFR ex20ins 突变的发生率极低，目前仍缺乏充分临床治疗试验证据。
EGFR ex20ins 是最常见的罕见突变，可能通过重排 C 螺旋激活 EGFR；然而，这种突变对 EGFR-TKIs 的亲和力明显低于其他敏感突变。因此，具有 ex20ins 突变的肿瘤比具有 EGFR 敏感突变和野生型 EGFR 的肿瘤更具侵袭性并且预后更差。目前对于具有 ex20ins 突变的肺腺癌患者，首选治疗通常是化疗而不是 EGFR-TKIs。所以，该患者接受了培美曲塞加顺铂加贝伐珠单抗治疗，这是肺腺癌的一线化疗方案。该患者在化疗后肿瘤进展。
由于临床研究有限，尚未开发出确定的分子靶向药物来解决化疗后的疾病进展。有研究表明，不可逆的 EGFR-TKIs 对具有这种罕见 EGFR 突变的患者有效。第二代 EGFR-TKIs（阿法替尼和波齐替尼）和第三代 EGFR-TKIs（阿美替尼）不可逆地与突变受体结合。阿美替尼作为第三代 EGFR-TKIs，适用于其他 EGFR-TKIs 治疗后疾病进展且 T790M 耐药突变阳性的 NSCLC 患者的治疗。这些发现表明，这些药物的应用对于 EGFR ex20ins 突变的 NSCLC 的靶向治疗是一种潜在可行的治疗方案。
该患者在接受阿法替尼治疗后的 PFS 仅为 3.2 个月。此后，该患者改用波奇替尼。研究表明，波奇替尼不仅对过度表达 HER2 的肿瘤具有良好的抑制作用，而且对具有 EGFR ex20ins 突变的肿瘤也具有良好的抑制作用。不幸的是，该患者逐渐对波奇替尼耐药，PFS 大约为 10.4 个月。
阿美替尼是一种新型第三代 EGFR-TKIs，是在奥希替尼的基础上进行改良，以环丙基代替吲哚环中的甲基；它不可逆地与 EGFR ATP 结合区结合，对 EGFR 介导的耐药性产生不可逆抑制，可用于治疗具有 EGFR ex20ins 突变的 NSCLC 患者。因此，我们使用阿美替尼治疗该患者，疗效良好；患者接受阿美替尼治疗后的 PFS 为 14 个月。

小结

迄今为止，针对 EGFR ex20ins 突变肺腺癌的靶向治疗，研究人员提出了多种治疗方案，但尚无定论。这份关于罕见 EGFR ex20ins (p.Ala767_Val769dup) 突变患者的病例报告表明，阿美替尼治疗是此类突变患者的潜在新选择；使用 EGFR-TKIs 序贯疗法可延长患者的生存时间。由于不同的 EGFR ex20ins 突变导致不同的结构和功能，其复杂的机制尚未研究透彻，并且存在明显的个体差异。接下来，应进一步研究不同 EGFR-TKIs 对具有 ex20ins 突变的肿瘤的有效性以及 ex20ins 突变的不同亚组对相同 EGFR-TKIs 的反应并尝试解释其具体机制。

审核专家：

专家点评：

EGFR ex20ins 虽然属于非经典突变，但发生率仅次于 19del 和 L858R，再加上中国 NSCLC 患者基数庞大，EGFR ex20ins 其实并不罕见。针对这类患者，化疗仍是标准一线治疗，但带来的获益非常有限。因此 EGFR ex20ins 患者的治疗成为了 NSCLC 靶向治疗的重点和难点。虽然 ex20ins 通过一代、二代 EGFR-TKI 治疗的获益不佳，但由于三代 EGFR-TKI 机制上的不同，以及既往针对敏感突变的优越疗效，其对于 EGFR 罕见位点突变的疗效值得进一步探索。近年来也有新药物在探索经含铂化疗后的 EGFR 20ins 的疗效，如 Mobocertinib 和 Amivantamab 已获得 FDA 批准。
该病例为浸润性腺癌（pT1bN0M1a IVa 期）患者，行右肺中叶楔形切除术后，手术标本经病理分析和 NGS 检测分别提示 ALK 融合蛋白阴性、EGFR ex20ins 中等丰度突变。患者一线接受了 2 个周期培美曲塞加贝伐单抗治疗。疾病进展后因再次检测到 EGFR ex20ins 突变  ，采用二代 EGFR-TKI 阿法替尼进行治疗，然而治疗 3.2 个月后疾病就发生进展。随即改为口服波奇替尼治疗，PFS 约为 10.4 个月。后续采用阿美替尼进行治疗，经 2 个月治疗后患者症状就减轻，PFS 达到 14 个月。
阿美替尼是我国自主创新研发的第三代 EGFR-TKI，APPLLO 研究中阿美替尼治疗 EGFR T790M 突变局部晚期或者转移性 NSCLC 的中位 PFS 达 12.4 个月，中位 OS 为 30.2 个月。且安全性良好，未出现间质性肺病。针对 EGFR 罕见突变患者，阿美替尼 I/II 期临床试验中就包括了两例 EGFR ex20ins 的患者，最佳疗效评价分别为 SD、PR。除此之外，也有案例报道以阿美替尼为基础的联合治疗方案对 EGFR ex20ins 的多发转移 NSCLC 患者有效，PFS 达到 11 个月，且显著改善了患者的生活质量。本次分享的案例中采用阿美替尼单药作为后线治疗，PFS 仍达到 14 个月，证明阿美替尼对于 EGFR ex20ins 患者是潜在可行的治疗选择。目前阿美替尼针对 EGFR 罕见突变的 AIM 研究中也纳入了 ex20ins 患者，期待该研究后续的数据发表。
希望随着各研究的推进，EGFR ex20ins 的治疗能够取得新突破，为中国患者带来更多治疗选择。

整理：王福栋；排版：景胜杰

题图：站酷海洛 PLUS

投稿：jingshengjie@dxy.cn

注：本病例已发表在《Transl Cancer Res》2022 年 第 11 期

原文地址：http://mp.weixin.qq.com/s?src=11&timestamp=1688342431&ver=4627&signature=MqjSCaAv*8nGonSBplsEjB*pSsSkjfqu8yegtWVZ3cobgy19YuelsWp*QJtwQCmB7FFDI*4Uf0bDvPic-JQIHPiaTdEEKvgeBUTk22GmIs8FGxlC*lxyTiQbZWY12Ge0&new=1