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中国医疗保健国际交流促进会, 广东省胸部疾病学会. 埃克替尼术后辅助治疗非小细胞肺癌的专家共识 [J] . 中华肿瘤杂志, 2023, 45(1) : 31-38. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20221028-00726.
</p>有学者收集2011年11月至2017年12月间接受R0切除的EGFR阳性NSCLC患者的临床病理资料，探索接受埃克替尼2年术后辅助治疗的疗效及安全性，入组86例ⅠB~ⅢB期患者，以ⅠB期患者为主(ⅠB期患者需要考虑以下危险因素：血管侵犯、脏器胸膜受累、浸润性腺癌中实性或微乳头状成分≥30%、气道内播散)，占比为53.5%，ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB期患者占比分别为3.5%、5.8%、27.9%、9.3%[27]。埃克替尼辅助治疗2年，93%的患者随访超过3年，中位DFS和中位总生存时间(overall survival, OS)均未达到，2年的无病生存率和3年生存率分别为86.7%和95.3%[27]。亚组分析显示，Ⅰ期和Ⅱ期患者(占比分别为85.2%/14.8%)对比Ⅲ期患者的DFS(P＝0.044)和总生存期(P＝0.003)显著获益；总体安全性耐受，≥3级不良事件(adverse event, AE)发生率仅为1.2%，无严重AE发生，无间质性肺病发生[27]。
有国内学者回顾性分析了2012年9月至2014年2月收治的EGFR突变的ⅠB~ⅢA期患者20例，ⅠB期高危因素包括低分化肿瘤(包括肺神经内分泌肿瘤，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤)、血管侵犯、楔形切除、肿瘤大小>4 cm、内脏胸膜累及、不完整的淋巴结取样；ⅠB、Ⅱ、Ⅲ期的患者占比分别为35%、40%和25%；服用埃克替尼18个月，中位随访30个月，亚组分析显示，ⅠB期患者2年无病生存率为100%，Ⅱ期患者为62.5%，Ⅲ期患者为60%(P＝0.258)；不良反应主要为1级不良反应，未出现3级AEs[28]。
有中国学者在2022年美国临床肿瘤学会发表了针对ⅠB期(第7版TNM分期)EGFR敏感突变完全切除NSCLC患者前瞻性随机对照Ⅱ期临床研究(CORIN，GASTO1003)，结果显示，2013年5月至2020年12月，共入组128例患者，1∶1随机分配至埃克替尼组和观察组；中位随访34.9个月，共有13例事件发生，其中埃克替尼组2例，观察组11例；埃克替尼组相比观察组，3年mDFS显著提高(HR＝0.20，95% CI：0.04~0.89，P＝0.018)；3年无病生存率分别为95.3%和86.7%；在安全性方面，埃克替尼显示了良好的耐受性，未出现非预期的不良反应，并且未发生因治疗导致的死亡[29]。
专家共识2：推荐ⅠB期EGFR敏感突变和(或)合并高危因素的人群接受埃克替尼术后辅助治疗。
二、埃克替尼术后辅助治疗NSCLC治疗模式
EGFR－TKIs是肺癌治疗由化疗时代逐步迈入靶向治疗时代的标志。在过去20年，EGFR－TKIs研究蓬勃发展，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等第一代、第二代、第三代EGFR－TKI相继上市，多项Ⅲ期随机对照研究奠定了EGFR－TKIs一线治疗的地位，相比化疗，EGFR－TKIs能够显著延长患者的PFS，减少化疗的不良反应。单药EGFR－TKIs成为EGFR阳性晚期NSCLC的标准治疗方案。由于EGFR－TKIs在晚期NSCLC中取得了巨大成功，其在早中期可手术切除NSCLC的术后辅助治疗也在积极探索中。术后辅助化疗在很长一段时间内占据着标准治疗的地位，然而，其疗效已达平台期，仅能将患者5年生存率提高5.4%[5]，意味着有接近95%的患者使用辅助化疗并未达到临床治愈。
在EGFR－TKIs术后辅助治疗的研究中，ADAURA研究在设计中没有舍弃辅助化疗，约60.1%(410/682)的患者接受了含铂基础的化疗后序贯奥希替尼，ⅠB期、Ⅱ期和ⅢA期患者接受辅助化疗的比例分别为26%、71%和80%[30]。梁文华教授团队通过对ADAURA研究数据的再分析，分别对安慰剂组和奥希替尼组中是否接受了辅助化疗的患者进行了跨组对比分析，间接探讨辅助化疗的价值，结果显示，在奥希替尼组中，无论患者处于何种分期，接受辅助化疗均无额外获益(ⅠB期：HR＝1.47，95% CI：0.33~6.42；Ⅱ期：HR＝0.42; 95% CI：0.12~1.51；ⅢA期：HR＝0.81，95% CI：0.20~3.23)[31]。
ADAURA研究跨组对比分析显示，接受奥希替尼辅助治疗的EGFR突变肺癌患者，既往接受化疗没有明显获益，基于奥希替尼单药的无辅助化疗方案是可行的。奥希替尼联合化疗对比奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的Ⅲ期研究正在进行中[32]，以阐明化疗在接受奥希替尼为基础的辅助治疗患者中的价值。
ADAURA研究并未进行EGFR－TKI与化疗头对头的比较，而EVIDENCE[16]、ADJUVANT[33]、EVAN[34]研究则是通过头对头的比较证实了接受EGFR－TKI单药辅助靶向治疗相比于标准辅助化疗，DFS显著获益。EVIDENCE研究结果显示，埃克替尼用于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者术后辅助治疗的疗效明显优于标准辅助化疗，中位DFS为47.0个月，而标准化疗仅为22.1个月(HR＝0.36，P<0.000 1)，降低复发或死亡风险达64%，3年的无病生存率分别为63.6%和31.7%[16]。此外，在亚组分析中，评估为N0~1期和N2期的患者，HR值均为0.36，均展现了获益；而不同T分期及手术方式的患者，同样可以从埃克替尼的治疗中获益或有获益趋势[16]。另外，在安全性方面，埃克替尼组不良反应发生率明显低于标准辅助化疗组；相较于辅助化疗，埃克替尼是EGFR基因敏感突变NSCLC患者术后辅助治疗"高效低毒"的有效方案[16]。
在ADJUVANT研究中，有171例患者可提供手术标本供基因组分析[35]。研究者采用了基于DFS的基因－治疗交互分析的方法，将5种标志物整合在一起建立了MINERVA评分模型(评价各种辅助治疗相对效益的多基因指数评分模型)，以定量评估个体肿瘤及其相应的治疗反应。通过基因组学特征建立MINERVA模型，根据MINERVA模型分类，发现3种具有不同治疗反应及分子特征的亚型，分别为TKI高度获益组[HTP组，占比35.1%(60/171)]、TKI获益组[TP组，占比50.9%(87/171)]及化疗获益组[CP组，占比14.0%(24/171)]；HTP组表现为多数患者伴有NKX2－1扩增、CDK4扩增、MYC扩增及TP53 4/5号外显子错义突变富集，TP组表现为大多数患者未出现预测生物标志物的突变，CP组表现为患者伴有RB1基因的突变[35]。
对CTONG1104研究中的DFS进行MINERVA亚组分层分析结果显示，HTP组患者从吉非替尼组中获益显著(P<0.001)，TP组患者从吉非替尼的治疗中得到获益趋势，但差异无统计学意义(P＝0.083)，CP组患者从化疗中获益更多(P＝0.041)[35]。
专家共识3：EVIDENCE研究证明EGFR－TKI单药辅助治疗的可行性。未来需要更多研究进一步排查EGFR－TKI不敏感人群。
三、埃克替尼术后辅助治疗NSCLC的用药时长
既往数据显示，Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者中位复发时间为9~21个月，N1期患者在21个月左右复发，N2期患者在9~10个月复发[16,34,36,37]。为减少复发，多项EGFR－TKIs辅助治疗研究对治疗时长进行了探索(表2)。ADJUVANT研究开创了EGFR－TKI辅助治疗NSCLC的先河，首次证明完全切除的EGFR突变阳性Ⅱ~ⅢA期(伴淋巴结转移N1或N2期)肺癌患者术后EGFR－TKI辅助治疗2年DFS显著获益，吉非替尼组与化疗组的中位DFS分别为28.7和18.0个月，疾病复发和死亡风险降低40%(HR＝0.60，P＝0.005)；另外，ADJUVANT研究提示，吉非替尼组复发风险在12个月后稳定上升，吉非替尼组第1个复发高峰约在术后21个月时出现，第2个复发高峰约在术后30个月时出现，提示至少24个月的EGFR－TKI辅助治疗可能是一种好的选择[33,38]。
有多项研究探索了埃克替尼辅助治疗时长。ICOMPARE研究率先比较了埃克替尼的治疗时长对疗效的影响，这项Ⅱ期临床研究共纳入109例接受2年和1年埃克替尼治疗的患者，中位随访44.1个月，中位DFS分别为48.92和32.89个月(HR＝0.512，P＝0.029)，2年组中位DFS显著优于1年组；虽然次要终点OS尚不成熟，但两者差异有统计学意义(HR＝0.344，P＝0.032)，2年组仍然比1年组有更长的OS，1年组患者的6年生存率为51.3%，2年组达74.6%[39]。EVIDENCE研究是一项埃克替尼辅助治疗2年对比化疗治疗EGFR突变Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者的随机开放Ⅲ期研究，共纳入322例患者，全分析集包括151例埃克替尼治疗患者和132例化疗患者，中位随访24.9个月，两组中位DFS分别为47.0和22.1个月(HR＝0.36，P<0.000 1)，3年无病生存率分别为63.9%和32.5%[16]。ICAPE研究2022年公布结果显示，埃克替尼辅助治疗1.5年的中位DFS为41.4个月(95% CI：33.6~51.8个月)[40]。ICAPE研究结果与ICOMPARE研究和EVIDENCE研究一致，提示Ⅱ~ⅢA期EGFR敏感突变非小细胞肺腺癌在R0切除后，患者生存获益可能与埃克替尼治疗时长相关，目前证据提示埃克替尼辅助治疗2年的生存获益最大。
ADAURA研究是一项奥希替尼辅助治疗ⅠB~ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC的国际多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床研究，接受为期3年的奥希替尼辅助治疗对比安慰剂治疗，Ⅱ~ⅢA期患者的中位DFS有显著获益，分别为未达到和19.6个月(HR＝0.17，P<0.001)[22]。ADAURA研究与其他几项辅助治疗研究相比，去除EGFR－TKI药物本身的差异、研究设计等关键因素外，辅助治疗3年的中位DFS HR相对更低，但是DFS是否能转化为OS获益，是否存在过度治疗，仍有待探索。一项埃克替尼辅助治疗3年的随机对照研究[41]正在进行中(NCT02125240)，希望为埃克替尼辅助治疗的最佳时长提供更有价值的信息。
专家共识意见4：推荐EGFR敏感突变的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者至少接受2年的埃克替尼术后辅助治疗。
四、埃克替尼术后辅助治疗NSCLC的安全性管理
EGFR－TKI常见的不良反应包括皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔黏膜炎、肝损伤、间质性肺疾病等。尽管EGFR－TKIs用于术后辅助治疗的安全性和耐受性整体上优于术后辅助化疗，但现有研究数据提示，EGFR－TKIs用于术后辅助靶向治疗的安全性存在一定差异，不同药物之间的安全性应进行逐一验证，不可类比推测。奥希替尼是目前唯一有术后辅助治疗安全性数据的第三代EGFR－TKI。ADAURA研究报道了奥希替尼组患者的间质性肺病发生率达3%(10例)，心脏不良反应如射血分数下降、心力衰竭、肺水肿、心肌病的发生率达5%(16例)，其中1例心脏不良反应(肺水肿)报告为严重不良反应[23]。
与第三代EGFR－TKIs奥希替尼术后辅助治疗报告的间质性肺病、心脏不良反应的安全性事件不同，第一代EGFR－TKIs术后辅助治疗研究均未报告心脏不良反应事件，仅厄洛替尼报告了1例间质性肺病事件(发生率2%)[34]。对于3级以上的AE，因AE导致停药的比例，第一代EGFR－TKIs发生率也均低于奥希替尼的发生率[16]。在第一代EGFR－TKIs中以埃克替尼因AE剂量调整比例(1.9%)、因AE导致停药的比例(0.6%)最低[16]。埃克替尼的AE具有"浅"、"显"的特点，即主要表现为1~2级的皮肤不良反应，易于观察和处理，在术后辅助治疗的安全性方面具有独特的优势。各药物之间的安全性数据对比详见表3。
EGFR基因敏感突变阳性的NSCLC患者术后通常需要接受2~3年的EGFR－TKIs辅助治疗。一方面，需要对患者出现的AE进行及时且有效的管理，以提高患者治疗的依从性，完成规定周期的术后辅助靶向治疗；另一方面，术后辅助靶向治疗大幅延长了患者服用EGFR－TKIs的时长，长期用药的安全性尚未完全阐明，尤其是部分EGFR－TKIs报告的心脏不良反应、间质性肺病等不良反应值得关注，还需要进一步研究评估这些安全性事件对患者长期生活质量和生存的影响。对患者进行用药教育也有助于提高患者的依从性。鼓励患者主动报告不良反应，对发生不良反应的患者，应及时根据《常见不良事件评价标准》5.0版进行评估，采取分级管理的原则，给予适当干预措施以提高患者用药的依从性和生活质量。EGFR－TKIs常见不良反应发生率见表4。对EGFR－TKIs不良反应的管理可参考《EGFR－TKI不良反应管理专家共识》[44]。目前仅有埃克替尼与奥希替尼获批了EGFR敏感突变阳性NSCLC术后辅助治疗的适应证，且仅有埃克替尼的辅助治疗适应证纳入医保，因此，在接受2~3年EGFR－TKIs辅助治疗的前提下，建议在疗效确切的同时，应优先选择安全性、耐受性好和可及性好的药物。
专家共识意见5：建议在疗效确切的同时，优先选择安全性及耐受性好的药物。
五、结语
埃克替尼作为我国自主研发的首个小分子靶向药物，上市10余年来，不断进行临床研究和治疗模式的创新。EVIDENCE研究的成功，为EGFR阳性的NSCLC患者术后辅助治疗增添了强有力的循证医学证据，助力《"健康中国2030"规划纲要》提出的到2030年总体癌症5年生存率提高15%的目标。NSCLC领域面临着近年来罕见的大变革，早筛早诊早治的理念已经确立，围手术期研究如火如荼的开展，精准治疗的观念从晚期延伸至术后辅助治疗。本共识针对埃克替尼新增适应证和最新循证医学证据给予临床医师科学合理的指导建议，有助于临床医师为患者提供科学、全面、合理且经济的治疗方案，实现精准医疗背景下的个体化诊疗。
顾问组成员 孙燕(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、何建行(广州医科大学附属第一医院胸外科)、石远凯(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、周彩存(上海市肺科医院肿瘤科)、杨跃(北京大学肿瘤医院胸外科)、张毅(首都医科大学宣武医院胸外科)、王思愚(中山大学肿瘤防治中心胸外科)
专家组成员(按姓氏汉语拼音排序) 蔡开灿(南方医科大学南方医院胸外科)、曹庆东(中山大学附属第五医院胸外科)、陈椿(福建医科大学附属协和医院胸外科)、陈锋夏(海南省人民医院胸外科)、陈军(天津市总医院肺部肿瘤外科)、陈群(福建省福州肺科医院呼吸科)、陈跃军(湖南省肿瘤医院胸外一科)、程超(中山大学附属第一医院胸外科)、范云(中国科学院大学附属肿瘤医院 浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科)、冯卫能(佛山市第一人民医院头颈胸肿瘤内科)、付军科(西安交通大学医学院第一附属医院胸外科)、付向宁(华中科技大学同济医学院附属同济医院胸外科)、葛棣(复旦大学附属中山医院胸外科)、耿庆(武汉大学人民医院胸外科)、龚太乾(解放军总医院第六医学中心胸外科)、郭占林(内蒙古医科大学附属医院胸外科)、潘跃银(安徽省立医院肿瘤科)、胡坚(浙江大学医学院附属第一医院普胸外科)、黄逸生(茂名市人民医院肿瘤科)、黄云超(云南省肿瘤医院胸外科)、江冠铭(东莞市人民医院肿瘤内科)、姜涛(空军军医大学第二附属医院 唐都医院胸外科)、李高峰(云南省肿瘤医院胸外科)、李向楠(郑州大学第一附属医院胸外科)、李醒亚(郑州大学第一附属医院肿瘤科)、林雯(汕头大学医学院附属肿瘤医院肿瘤内科)、刘宏旭(辽宁省肿瘤医院胸外科)、刘俊峰(河北医科大学第四医院胸外科)、刘晓晴(解放军总医院第五医学中心肿瘤学部)、刘阳(解放军总医院胸外科)、刘雨桃(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、刘志东(首都医科大学附属北京胸科医院胸外二科)、龙浩(中山大学肿瘤防治中心胸外科)、吕超(北京大学肿瘤医院胸外二科)、马海涛(苏州大学附属第一医院胸外科)、毛伟敏(中国科学院大学附属肿瘤医院 浙江省肿瘤医院胸外科)、茅乃权(广西医科大学附属肿瘤医院胸瘤外科)、梅新宇(中国科技大学第一附属医院 安徽省立医院胸外科)、钱坤(首都医科大学宣武医院胸外科)、王继勇(广州中医药大学第一附属医院胸外科)、邵国光(吉林大学第一医院胸外科)、邵文龙(广州医科大学附属第一医院胸外科)、苏春霞(上海市肺科医院肿瘤科)、孙大强(天津市胸科医院胸外科)、田子强(河北医科大学第四医院胸外五科)、魏立(河南省人民医院胸外科)、邬麟(湖南省肿瘤医院胸内二科)、吴军(海南省肿瘤医院胸外科)、吴楠(北京大学肿瘤医院胸外二科)、吴庆堔(重庆医科大学第一附属医院胸外科)、肖泽民(常德市第一人民医院肿瘤内科)、徐世东(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院胸外科)、薛涛(东南大学附属中大医院胸外科)、于振涛(中国医学科学院肿瘤医院深圳医院胸外科)、阎石(北京大学肿瘤医院胸外二科)、杨帆(北京大学人民医院胸外科)、王光锁(深圳市人民医院胸外科)、杨彦龙(汕头市中心医院胸外科)、杨志雄(广东医科大学附属医院肿瘤科)、叶峰(厦门大学附属第一医院肿瘤内科)、尤健(天津市肿瘤医院肺外科)、喻本桐(南昌大学第一附属医院胸外科)、张力(北京协和医院呼吸与危重症科)、张树才(北京胸科医院肿瘤二科)、张卫东(天津市一中心医院胸外科)、张晓东(南通市肿瘤医院呼吸肿瘤科)、赵健(广州医科大学附属肿瘤医院胸外科)、周建英(浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科)、周清华(四川大学华西医院胸外科)
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