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作者：ioncology
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编者按：黑色素瘤在我国虽然是少见恶性肿瘤，但病死率高，发病率也在逐年增加。近年来，黑色素瘤领域发展迅速，新的治疗手段层出不穷，治疗指南也在不断更新。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO 2023）年会于6月2日至6日在美国芝加哥盛大召开。在本次大会中，多项黑色素瘤晚期相关研究公布了最新研究结果，《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院斯璐教授、连斌教授对亮点研究进行盘点。本次盘点共涉及三部分：第一部分针对脑转移、第二部分关于D+T联合方案、第三部分是新免疫组合（LAG-3和PD-1单抗）的数据更新。后续《肿瘤瞭望》还有针对辅助/新辅助治疗的报道，敬请关注。
01
脑转移
早期黑色素瘤（CLM）患者中枢神经系统（CNS）转移风险因素的外部验证和列线图（摘要号：2012）
早期黑色素瘤并没有常规开展对CNS转移的监测（缺乏循证医学依据）。研究者曾在一项单中心（MD安德森癌症中心，MDA）研究中报道过与早期黑色素瘤CNS转移的相关因素，但缺乏外部验证，该研究旨在为脑转移监测策略提供理论依据。
共纳入1998年至2014年两个机构（MDA和澳大利亚黑色素瘤研究所[MIA]）中被诊断为Ⅰ-Ⅱ期黑色素瘤（AJCC v8）的患者，收集患者的人口统计学、原发肿瘤特征和临床事件。通过竞争风险方法确定CNS转移的累积发生率，包括死亡（排除没有CNS转移且最后一次随访时生存的患者）。MDA预后模型的外部验证是通过使用MIA数据的校准和区分来确定的。使用观察和预测结局的比值（O/P比值）来总结校准度。O/P比值为1表示校准度完美，＜1太高，＞1太低。通过工作特征曲线下面积（AUC）获得预测模型的区分能力（范围：0.5～1.0）。生成预测CNS转移累积发生率的列线图。
MDA队列（n=4332）和MIA队列（n=9610）中的患者和临床特征相似。MDA的中位随访时间比MIA长（88.9个月vs 26.3个月）。MDA的2年、5年、10年和最终的CNS转移累积发生率分别为1.5%、4.9%、7.8%和11.0%，MIA患者为1.4%、4.7%、7.9%和10.8%。用于验证的初始MDA预测模型包括性别、原发肿瘤部位、黑色素瘤亚型、Breslow厚度（BT）、溃疡、有丝分裂率（MR）、淋巴管血管侵犯和神经周围侵犯。在2年、5年和10年对预测模型进行外部验证。原始模型的验证特性并不理想，预测估计值高估了观察值；因此对模型进行了改进。最终评估的简化模型包括原发肿瘤部位、黑色素瘤亚型、BT和MR。校准度方面，该模型的2年、5年、10年O/P比值分别为0.96（95%CI：0.75～1.17）、0.97（95%CI：0.84～1.11）和1.03（95%CI：0.91～1.15），AUC分别为0.75（95%CI：0.70～0.81）、0.71（95%CI：0.68～0.75）和0.69（95%CI：0.65～0.72）。简化模型与原始模型的AUC相似，但校准结果比原始模型好。
该列线图（包括原发肿瘤部位、黑色素瘤亚型、BT、MR）可以预测CLM中的CNS转移风险，将有助于对CLM患者的CNS转移风险进行分层，进而制定个性化的CNS监测策略。
专家点评
随着靶向和免疫治疗的快速发展，黑色素瘤患者预期生存明显延长，发生脑转移的比例也明显提高，脑转移逐步成为黑色素瘤诊治的难点和热点。而早中期患者中脑转移的累计发生率，一直以来缺乏大样本的研究。本研究为早中期皮肤黑色素瘤CNS累计发生率的最大样本研究之一。研究结果确实验证了包括原发肿瘤部位、黑色素瘤亚型、BT、MR为预测CLM中CNS转移风险的最重要因素。那么其他亚型黑色素瘤是否同样适用？我中心于2022年发表在《欧洲癌症杂志》（European Journal of Cancer）的研究已经回答了这个问题。该研究纳入了799例Ⅰ-Ⅲ期肢端和黏膜黑色素瘤患者，中位随访68个月，患者1年、2年、5年脑转移累积发病率分别为：5.1%、10.2%和19.5%。进一步单/多因素分析提示，BRAF突变、NRAS突变与肢端和黏膜黑色素瘤患者的脑转移风险增加呈显著相关。相比之下，除了临床病理特征外，该研究纳入了基因检测结果，而且重点关注肢端和黏膜亚型，研究结果对中国黑色素瘤患者更有启示作用。从两个研究的数据粗略对照来看，肢端和黏膜黑色素瘤2年和5年的脑转移比例明显高于皮肤型，跟这两个亚型预后差的特点呈现一致。
蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）脑渗透性抑制剂PRT811对复发性高级别胶质瘤或葡萄膜黑色素瘤（UM）患者的Ⅰ期研究（摘要号：3008）
PRMT5催化蛋白质底物的对称性精氨酸二甲基化，参与组蛋白修饰、转录和剪接体的组装。PRT811是一种强效的、选择性的、脑渗透性PRMT5抑制剂，目前正在对晚期实体瘤、中枢神经系统淋巴瘤和复发性高级别胶质瘤患者进行Ⅰ期、多中心、开放标签、剂量递增和扩展研究（NCT04089449）。剂量递增阶段的结果已在先前报道过。本研究旨在观察PRT811在剂量递增阶段复发性高级别胶质瘤或UM患者的安全性和有效性。
选择年龄≥18岁，ECOG体力状况（PS）评分为0-1分，器官功能足够，经活检证实为复发性高级别胶质瘤或UM，并且是耐药、难治或者不适合接受标准治疗的患者。患者每天口服15～800 mg的PRT811（QD；30天为1个周期）。主要目的是评估剂量限制性毒性的发生率，并确定PRT811的最大耐受剂量/Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。次要目的是评估PRT811的安全性、耐受性和初步疗效（RECIST v1.1/RANO）。
截至2023年1月13日，共纳入86例患者，其中复发性高级别胶质瘤38例，转移性UM（MUM）23例。57.4%为女性，24.6%年龄≥65岁，91.4%ECOG PS为0-1分，8.2%未接受系统治疗。42例患者接受了600mg QD的预测RP2D治疗，19例患者接受了15～800mg QD治疗。总的来说，13%的患者仍在接受治疗。患者停止治疗主要是由于疾病进展（83.0%）、不良事件（AEs；5.7%）或退出治疗（5.7%）。最常见的治疗相关AE（TRAE；主要是1/2级）是恶心（49.2%）、呕吐（39.3%）、疲劳（27.9%）、便秘（14.8%）和血小板减少（14.8%）。最常见的3级TRAE是血小板减少（9.8%；治疗中断后可恢复）、贫血、疲劳和淋巴细胞减少（均为3.3%）。没有观察到4/5级严重TRAE（研究者评估）；2例患者死亡与治疗无关。在16例IDH1/2突变（IDH+）的胶质瘤患者中，2例完全缓解（CR；1例仍在治疗中，持续时间：111周以上；1例停止治疗，持续时间：33周），1例未证实的部分缓解（PR），以及8例疾病稳定（SD）。在10例患有MUM和剪接基因突变（SPLC+）的患者中，1例已证实的PR（持续时间：43周），1例未证实的PR（仍在治疗中），4例SD。在22例患有胶质瘤的IDH-患者或13例患有MUM的SPLC-患者中，未观察到CRs/PRs。
PRT811在胶质瘤和MUM患者中表现出可接受的安全性和临床活性。
专家点评
脑胶质瘤和黑色素瘤一直以来在治疗药物上有相似之处，而葡萄膜黑色素瘤一直是黑色素瘤治疗领域的难点，靶向治疗（热点突变少）、免疫治疗（低TMB、冷肿瘤）疗效均欠理想。本研究中PRMT5抑制剂PRT811在脑胶质瘤及葡萄膜黑色素瘤均展示出初步疗效，不良反应相对耐受良好，为后续联合治疗策略奠定了基础。从既往基础研究来看，PRMT5抑制剂与PD-1单抗联合有望将无响应的“冷肿瘤”变“热肿瘤”，从而有可能在未来成为PD-1单抗联合治疗的新拍档。另外，PRMT5作为一个表观遗传靶点，在调节关键细胞进程中起着重要作用，包括DNA修复，细胞周期进展，转录调控和RNA剪接等。PRMT5抑制剂有可能进一步联合治疗促成“合成致死”，包括与其他PARP抑制剂的联合，或者与化疗药物（如替莫唑胺）等的联合，有可能开辟新的联合治疗方式。与在UM领域中已获批的Tebentafusp对照，似乎有效率高于Tebentafusp，但2022年ESMO会议报道的PRAME+CD3双抗（IMC-F106C）似乎更为有效，Ⅰ期研究数据显示了50%的有效率。但无论如何，目前对UM有效的药物极为有限，希望PRT811这一类新药的联合治疗能带来更多突破。
02
D+T联合方案
达拉非尼和曲美替尼±Navitoclax治疗BRAF突变转移性黑色素瘤（MM）的随机Ⅱ期试验（CTEP P9466）（摘要号：9511）
BRAFi和MEKi(DT)对于BRAF突变MM应答率高，但持久性有限，很多患者出现继发性耐药。临床前数据显示，靶向细胞凋亡介质可改善BRAF靶向治疗的应答和生存。Navitoclax（N）是一种BH3模拟物，可抑制BCL-2、BCL-xL和BCL-W。研究者此前在一项Ⅰ期试验中证明了D+T+N（DTN）对BRAF突变实体瘤患者的安全性。本研究为一项随机Ⅱ期研究，比较了DTN和DT治疗BRAF突变MM的有效性和安全性（NCT01989585）。
将BRAF突变MM患者按1:1的比例随机分配至DT（标准剂量）或DTN（标准DT+N 225 mg，QD），并按最大肿瘤负荷（RECIST 1.1，目标病灶直径之和≥100 mm或＜100 mm）分层。目标样本量为50例可评估的患者（每组25例）。允许此前使用过ICI，但不允许此前使用BRAF靶向治疗。共同主要终点是与历史对照组相比，估计DTN的完全缓解（CR）率，并评估DTN与DT治疗患者的最大肿瘤收缩。次要终点包括ORR、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
2019年1月11日至2022年3月25日，共纳入56例患者，50例患者接受治疗（25例DTN，25例DT）。每组各有17例患者（68%）此前接受过ICI治疗。DTN和DT的ORR分别为84%和80%，CR率分别为20%和15%，这符合预设的主要终点CR的成功标准。两组的最大肿瘤收缩没有差异。中位随访时间为25.9个月，与DT相比，DTN治疗患者OS有改善的趋势（中位OS：36个月vs 25个月，log-rank P=0.07）。在基线肿瘤负荷较小的分层队列（n=37，74%）中，接受DTN的患者OS有显著改善（log-rank P=0.05），DTN的2年OS估计值为78%（95%CI：0.46～0.93），DT为57%（95%CI：0.29～0.77）。两组的PFS没有差异。最常见的治疗相关毒性（＞50%的患者）是恶心（n=36）、腹泻（n=31）、疲劳（n=30）、发热（n=28）和呕吐（n=27），两组之间没有差异。
在BRAF突变MM患者中，DTN的CR率为20%，ORR为84%。与DT相比，接受DTN治疗的患者OS有改善的趋势；在肿瘤负荷较小的患者中，OS的差异是显著的。DTN方案可以考虑在ICI后的治疗中进一步探索。
专家点评
在过去的数年，D+T对于BRAF突变黑色素瘤患者来说，无论是辅助还是晚期治疗，都是首选标准治疗之一。D+T联合方案有效率高，缩瘤率好，研究者过去几年陆续在探索D+T+免疫等联合治疗方案，总体来说随机对照研究中取的阳性结果较少。该研究D+T+N的组合取得了较好的预期疗效，相比双靶组，无论是CR率、ORR还是OS均有显著提高，更难能可贵的是，研究中有近70%患者既往接收过ICI治疗，提示该组合可能成为BRAF突变黑色素瘤患者未来一线治疗或者ICI耐药之后的标准治疗。总体来说，该研究样本量有限，还有待于大样本的多中心Ⅲ期研究进一步证实。
03
新免疫组合
纳武利尤单抗（NIVO）+Relatlimab（RELA）对比NIVO单药在既往未治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤中的应用：RELATIVITY-047的2年结果（摘要号：9502）
在RELATIVITY-047研究（NCT03470922）中，与NIVO单药相比，NIVO+RELA具有统计学意义上的无进展生存期（PFS）获益；虽然总生存期（OS）没有统计学意义，但也有观察到改善。经过盲态独立中心审查委员会（BICR）评估，NIVO+RELA的客观反应率（ORR）也比NIVO单药高。在本研究报告了最新的描述性分析（疗效、安全性和二次分析），并进行了长期（约2年）的随访。
患者按1:1的比例，随机接受NIVO 480 mg+RELA 160 mg治疗或NIVO 480 mg治疗，每4周一次。主要终点PFS（RECIST v1.1）由BICR评估；次要终点包括OS和ORR。对黑色素瘤特异性生存期（MSS；定义为黑色素瘤导致的死亡，排除其他原因导致的死亡）和后续系统治疗的疗效结局进行了探索性分析。
共有例355例患者接受NIVO+RELA治疗，359例接受NIVO单药治疗。中位随访时间为25.3个月（最小随访时间为21.0个月）。在PFS、OS和ORR方面，NIVO+RELA仍然优于NIVO。在MSS中也观察到类似的改善。在关键亚组中，NIVO+RELA普遍优于NIVO（与此前的报告一致）。在NIVO+RELA和NIVO组中，分别有131例（36.9%）和136例（37.9%）患者接受了后续的系统治疗；61例（17.2%）和31例（8.6%）患者出现了导致治疗中止的治疗相关不良事件（TRAEs；任何等级），78例（22.0%）和43例（12.0%）患者出现了3-4级TRAE。总共有6例治疗相关的死亡（NIVO+RELA，n=4；NIVO，n=2）；自上次分析以来，没有新增治疗相关死亡病例。
通过12.3个月的额外随访，在ITT人群以及关键患者亚组中，与NIVO相比，NIVO+RELA在PFS、OS和ORR方面均有一致的获益。与NIVO相比，NIVO+RELA的MSS更长。NIVO+RELA的安全性与此前报告的一致。
专家点评
这是RELATIVITY-047研究的长期随访报道。由于随访时间短，既往报道NIVO+RELA相比NIVO单药有显著的PFS获益，但OS未见统计学差异。2年的随访结果提示，与NIVO相比，NIVO+RELA在PFS、OS和ORR方面均有一致的获益。另外，此次增加了黑色素瘤特异性生存时间（MSS）的报道，与NIVO相比，NIVO+RELA的MSS更长。NIVO+RELA的安全性与此前报告的一致。结果进一步证实了NIVO+RELA新双免治疗的生存获益，目前该联合治疗方案在新辅助、辅助治疗等阶段的多个研究也在进行之中，结果备受期待。今年ASCO会议上Poster 9501和9548展示了再生元公司的同款组合的Ⅰ期研究结果，疗效似乎更优。对于中国学者来说，更关注此联合方案在肢端+黏膜黑色素瘤人群的疗效，去年ASCO会议上已报道LBL-007（LAG-3单抗）+特瑞普利单抗对于肢端黑色素瘤的有效率达27%，已证实其疗效，但在黏膜黑色素瘤中未见到明显疗效；今年ASCO会议Poster 9541继续展示了LBL-007（LAG-3单抗）+特瑞普利单抗+阿昔替尼在黏膜黑色素瘤中的疗效，有效率为45.4%，PFS已达5.7个月，总体来说LAG-3单抗+PD-1单抗在肢端黑色素瘤中疗效似乎高于PD-1单抗，但在黏膜黑色素瘤中并未看到这种趋势，可能与样本量较小相关，目前国内其他多个相关研究亦在进行之中。
Fianlimab（抗LAG-3）和西米普利单抗（抗PD-1）在晚期黑色素瘤中的显著持久应答：PD-1辅助治疗后分析（摘要号：9501）
既往研究显示，在两个未接受过晚期抗PD-(L)1治疗的转移性黑色素瘤患者的独立队列中，fianlimab+西米普利单抗（再生元公司的F+C）治疗的ORR为63.8%。F+C的用药组合在既往抗PD-1治疗中作为辅助治疗的益处尚不清楚。本研究（NCT03005782）介绍了晚期黑色素瘤患者的Ⅰ期安全性和临床活性数据，包括既往接受过辅助系统性治疗的患者。
3个独立的扩展队列，纳入患有不可切除或转移性黑色素瘤（不包括葡萄膜黑色素瘤）的成年患者，同时患者未接受过晚期抗PD-(L)1治疗。所有患者接受F 1600 mg+C 350 mg，静脉注射，每3周一次（Q3W），持续12个月（如果有临床指征，可选择额外治疗12个月）。研究于2022年6月停止入组。在前24周，每6周进行一次肿瘤测量，随后每9周一次。
截至2022年11月1日，共98例患者入组并接受了F+C治疗。中位年龄为68.0岁，60.2%为男性，89.8%为白人。2.0%的患者此前接受过转移性治疗（非抗PD-(L)1），23.5%的患者此前接受过黑色素瘤辅助/新辅助系统治疗（无病期＞6个月），包括13.3%接受过抗PD-1（纳武利尤单抗或帕博利珠单抗）治疗。中位随访时间为12.6个月，中位治疗时间为32.9周。分别有43.9%、32.7%和65.3%的患者发生了≥3级的治疗期间不良事件（TEAEs）、严重TEAEs和免疫相关AEs（irAEs）。16.3%的患者因TEAE而停止治疗。除肾上腺功能不全（AI；所有等级为12.2%；≥3级为4.1%）外，irAEs的发生率与PD-1单药治疗的预估发生率相似。基于RECIST 1.1，研究者评估的总ORR为61.2%（12例完全缓解；48例部分缓解），中位DOR（mDOR）未达到[NR]（95%CI：22.6～NE）。KM估计的中位PFS（mPFS）为15.3个月（95%CI：9.4～NE）。在此前接受过辅助治疗的患者中，ORR、mDOR和mPFS分别为60.9%（14/23）、NR和13.3个月。在此前接受过抗PD-1辅助治疗的患者中，ORR、mDOR和mPFS分别为61.5%（8/13）、NR和11.8个月。
F+C治疗在晚期黑色素瘤患者中显示出很高的临床活性，在相同的临床环境下，与其他获批的免疫检查点抑制剂组合相比，F+C具有优势。本研究首次表明，双重LAG-3阻断可以在辅助抗PD-1治疗后晚期黑色素瘤患者中产生高水平的活性和显著的ORR。F+C治疗的安全性与抗PD-1单药治疗相似，但AI除外。
专家点评
此研究仍为LAG-3+PD-1单抗的新双免组合研究。纳入的患者大部分均为未接受过晚期治疗患者，结果显示，ORR为61.2%，中位PFS为15.3个月，横向对比，超越了大部分PD-1单药的研究疗效，但仍有待Ⅲ期随机对照研究进一步确认。研究中重点关注了既往接受过PD-1单抗辅助治疗的患者（13.3%）。此人群亚组分析中，无论是ORR、mDOR和mPFS，均和总人群无明显统计学差异，提示辅助PD-1单抗治疗患者，复发转移后予LAG-3+PD-1单抗新双免治疗仍可获得较佳疗效。文中未提及这部分患者辅助PD-1单抗治疗的时长，辅助治疗停药至复发转移的时长，这些信息将有助于进一步判断此人群治疗特点，希望在后续发表的论文中能有所体现。
参考文献：（滑动查看）
[1]Merve Hasanov,Denai R.Milton,Serigne N.Lo,et al.External validation and nomogram for risk factors of CNS metastasis in patients with clinically localized melanoma.ASCO 2023;abstract 2012.
[2]Varun Monga,Tanner Michael Johanns,Roger Stupp,et al.A phase 1 study of the protein arginine methyltransferase 5(PRMT5)brain-penetrant inhibitor PRT811 in patients(pts)with recurrent high-grade glioma or uveal melanoma(UM).ASCO 2023;abstract 3008.
[3]Zeynep Eroglu,Janice M.Mehnert,Anita Giobbie-Hurder,et al.Randomized phase II trial of dabrafenib and trametinib with or without navitoclax in patients(pts)with BRAF-mutant(MT)metastatic melanoma(MM)(CTEP P9466).ASCO 2023;abstract 9511.
[4]Hussein A.Tawbi,F.Stephen Hodi,Evan J.Lipson,et al.Nivolumab(NIVO)plus relatlimab(RELA)vs NIVO in previously untreated metastatic or unresectable melanoma:2-year results from RELATIVITY-047.ASCO 2023;abstract 9502.
[5]Omid Hamid,Karl D.Lewis,Amy M.Weise,et al.Significant durable response with fianlimab(anti-LAG-3)and cemiplimab(anti-PD-1)in advanced melanoma:Post adjuvant PD-1 analysis.ASCO 2023;abstract 9501.
连斌 教授
北京大学肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科，副主任医师、副教授
北京大学肿瘤学博士，美国Moffitt Cancer Center高级访问学者；
CSCO黑色素瘤诊疗指南执笔人、《中国恶性肿瘤整合诊治指南》黑色素瘤分册执笔人、卫健委黑色素瘤诊疗规范专家组秘书；
CSCO黑色素瘤专委会秘书长、国家肿瘤质控中心黑色素瘤质控专委会委员、北京科创医学发展基金会黑色素瘤专委会常委、中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会委员；
首届CSCO“35 under 35 最具潜力青年肿瘤医生”、北京市医管局青苗计划人才、 北京市优秀人才青年骨干、北京市医管局培育计划人才；
第一作者于Ann Oncol、Clin Cancer Res、Ann Surg Oncol等肿瘤期刊发表SCI论文多篇，ASCO、ESMO、SMR等国际会议以大会报告及壁报形式发表论文多篇，研究成果改写了NCCN头颈肿瘤指南和CSCO黑色素瘤诊疗指南。
斯璐 教授
北京大学肿瘤医院黑色素瘤及肉瘤内科，主任医师，博士生导师
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
《肿瘤学杂志》青年编委、副主编
Clinical Cancer Research审稿专家
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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