|
|
作者：丁香园肿瘤时间
脑转移是晚期乳腺癌的治疗难题，严重威胁着广大女性健康。
2023 年 5 月 12-14 日，第七届杭州湘湖国际乳腺癌峰会暨第八届杭州湘湖乳腺癌中青年论坛在杭州盛大召开，期间来自河南省肿瘤医院的闫敏教授针对 HER2 阳性晚期乳腺癌脑转移治疗策略的探索和思考进行了详细阐述。
01 乳腺癌脑转移现状
①、乳腺癌是第二大常见脑转移的原发性肿瘤，发生率为 17%，仅次于非小细胞肺癌（24%）。
②、在乳腺癌不同分子亚型中，HER2 阳性和三阴性乳腺癌发生脑转移的风险更高，发生率分别为 30%-55%、25%-46%。
③、其中三阴性乳腺癌患者发生脑转移的时间较早，往往伴随颅外转移瘤进展；而 HER2 阳性乳腺癌脑转移通常发生于疾病晚期，预后相对较好。
④、近年来曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、DS-8201 等药物显著延长了 HER2 阳性乳腺癌患者的生存期。随着治疗效果提高、生存期的延长，乳腺癌脑转移的发生率也呈上升趋势。
⑤、乳腺癌脑转移不仅会产生头痛、恶心、呕吐等颅高压症状，而且会出现偏瘫、视觉异常等感觉/运动功能缺损，甚至出现癫痫发作等神经刺激性症状，严重影响患者的生活质量。
⑥、脑转移预后不佳，生存期明显缩短。既往诊断脑转移后的总生存期（OS）仅为 2-16 个月，近年来得益于靶向治疗的有效性，OS 总体延长，其中 HER2 阳性乳腺癌患者 OS 为 18.9 个月，而三阴性乳腺癌仅为 4.4 个月。
02 乳腺癌脑转移治疗策略
乳腺癌脑转移以局部治疗为主、系统治疗为辅。2023 CSCO 乳腺癌指南对脑转移的治疗推荐如下，其中 I 级推荐均以手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRS）等局部治疗为主；而 II 级推荐中，对于 HER2 阳性患者，抗 HER2 药物治疗渐显身手。
图1
图2
03 HER2 阳性乳腺癌脑转移治疗探索
抗 HER2 靶向治疗是 HER2 阳性乳腺癌治疗的重要手段，主要包括大分子单克隆抗体、抗体偶联类药物（ADC）以及小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等。
单克隆抗体：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗；抗体偶联类药物（ADC）：恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和德曲妥珠单抗（T-DXd、DS-8201）；小分子 TKI：拉帕替尼、奈拉替尼、图卡替尼、吡咯替尼。 既往认为曲妥珠单抗等大分子药物无法穿透血脑屏障，在颅内的药物浓度较低，治疗效果有效。但仍有不少研究者针对单克隆抗体、ADC、TKI 等药物在乳腺癌脑转移中进行了探索并取得了一定成果，为克服乳腺癌脑转移治疗难题指引了方向。
01 大分子单克隆抗体
图3曲妥珠单抗、帕妥珠单抗是抗 HER2 治疗的基石。既往 registHER 研究表明，曲妥珠单抗治疗脑转移患者的 OS 相对于未接受曲妥珠单抗者显著延长（17.5 vs 3.7 个月，p<0.001）。
PATRICIA 研究表明帕妥珠单抗联合高剂量曲妥珠单抗（每周 6 mg/kg）在脑转移放疗后仍然进展的患者中颅内客观缓解率（ORR）为 11%，中位缓解持续时间（DOR）为 4.6 个月。早期 HER2CLIMB 研究表明曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗活动性脑转移患者的 ORR 为 20%，中位 OS 为 11.8 个月。虽然这些研究表明曲妥珠单抗 ± 帕妥珠单抗在乳腺癌脑转移中具有一定疗效，但总体效果并不理想。
02 抗体偶联类药物
T-DM1 是首个应用于乳腺癌的 ADC 药物。EMILIA 研究表明 T-DM1 相对于拉帕替尼联合卡培他滨治疗脑转移的中位 PFS 相似（5.9 vs. 5.7 个月，p = 1.000），但中位 OS 显著延长（26.8 vs 12.9 个月，P = 0.008）。同时 KAMILLA 研究表明 T-DM1 治疗脑转移的 ORR 高达 42.9%，中位 PFS 为 5.5 个月，中位 OS 为 18.9 个月。DS-8201 是乳腺癌领域的第二个 ADC 药物。DESTINY-Breast01（DB01）研究首次证实 DS-8201 对 T-DM1 治疗失败的患者有效，其中脑转移亚组接受 DS-8201 治疗的 ORR 为 58.3%，中位 PFS 长达 18.1 个月。同时最新的 TUXEDO-1 研究也表明 DS-8201 治疗脑转移患者的 ORR 高达 73.3%，中位 PFS 为 14 个月。而 DESTINY-Breast03（DB03）研究则头对头对比了 DS-8201 和 T-DM1 的治疗疗效，结果表明 DS-8201 与 T-DM1 的 ORR 分别为 63.9%、33.4%，中位 PFS 分别为 15 个月、3 个月。可见 DS-8201 治疗乳腺癌脑转移明显优于 T-DM1。
03 小分子 TKI 类药物
图4TKI 作为小分子可有效穿透血脑屏障，在 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者中取得了较好的疗效。
LANDSCAPE 作为开创性研究证实拉帕替尼+卡培他滨治疗 HER2 阳性乳腺癌合并未经治疗脑转移患者的 ORR 为 65.9%，中位 PFS 为 5.5 个月。TBCRC-022 研究表明奈拉替尼+卡培他滨治疗初治脑转移患者的 ORR 为 49%，中位 PFS 为 5.5 个月，中位 OS 为 13.3 个月；而针对既往接受过拉帕替尼治疗的脑转移患者，ORR 为 33%，中位 PFS 为 3.1 个月，中位 OS 为 15.1 个月。HER2CLIMB 研究证实图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 治疗的 HER2 阳性乳腺癌脑转移的疗效。结果表明，图卡替尼组的颅内 ORR 显著高于安慰剂组（47.3% vs. 20.0%）；图卡替尼组的中位 OS 显著长于安慰剂组（21.6 vs. 12.5 个月），其中活动性脑转移患者分别为 21.4 个月和 11.8 个月，稳定性脑转移患者分别为 21.6 个月和 16.4 个月；中位 PFS 也显著优于安慰剂组（9.9 vs. 4.2 个月），其中活动性脑转移患者分别为 9.6 个月和 4.0 个月，稳定性脑转移患者分别为 13.9 个月和 5.6 个月。PHENIX 研究表明吡咯替尼+卡培他滨能显著延长稳定性脑转移患者的中位 PFS（6.9 vs. 4.2 个月，p = 0.011）。同时 PERMEATE 研究也证实吡咯替尼+卡培他滨能使活动性脑转移患者临床获益，其中队列 A 和队列 B 的 CNS-ORR 分别为 74.6% 和 42.1%，中位 PFS 分别为 11.3 个月和 5.6 个月。2023 年 ASCO 最新更新的数据表明队列 A 和队列 B 的中位 OS 高达 36.0 个月和 31.5 个月，是迄今为止乳腺癌脑转移研究中取得的最长 OS 获益。上述研究显示 ADC 类药物及小分子 TKI 在 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者中取得了一定的临床获益，但是目前国内外指南针对 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者的治疗推荐仍然存在差异。
ESMO 指南：按照脑转移状态分层，将 DS-8201 作为未知/稳定性脑转移患者的 IA 类推荐，对于无需局部干预的活动性脑转移患者，DS-8201 则作为 IIA 类推荐；而图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨针对这两类患者均为 IIA 类推荐；
NCCN 指南：推荐图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨是乳腺癌脑转移患者 ≥3 线治疗的首选；
CSCO 指南：指出 HER2 阳性乳腺癌治疗过程中出现脑转移，如果颅外病灶未进展，经有效的脑转移局部治疗后，应继续抗 HER2 靶向治疗，可考虑继续使用原靶向治疗方案，或更换为 TKI 药物。而针对本身伴有脑转移的 HER2 阳性乳腺癌患者，CSCO 指南并没有明确的治疗药物推荐。
04 早期无症状筛查+优选药物治疗：助力乳腺癌脑转移治疗
图5
虽然目前各大指南均不建议在无症状的情况下进行影像学常规监测。但通过 PERMEATE 等研究可以看出，早期无症状筛查+优选药物治疗将极大地推动乳腺癌脑转移的诊断和治疗。
思考：
目前仍有多项研究正在进行中：如关于吡咯替尼+卡培他滨的 post-PERMEATE 真实世界研究、优替德隆+贝伐株单抗的 II 期临床研究、SHR-A18811+吡咯替尼/贝伐株单抗的 II 期研究等。
如何在系统治疗和局部治疗之间平衡，如何从新型的治疗手段中选出最合适患者的治疗方案？如何促进血脑屏障打开？如何攻克脑转移治疗难题将成为未来乳腺癌领域的重点研究方向。
只有一个又一个治疗脑转移有效的药物方案发现，脑转移患者的生存期才能越来越长，实现晚期乳腺癌「有生活质量的长期生存」的目标。
全文完，如果觉得内容不错，那就点个赞或者「在看」吧，最好能加个星标🌟，因为微信最近改版了，多谢阅读。
整理：黄玉庭；审核：闫敏教授排版：汪玉雯；题图：站酷海洛投稿：jingshengjie@dxy.cn
参考文献：
[1]《中国临床肿瘤学会 (CSCO) 乳腺癌诊疗指南 2023 版》.[2] Gennari A, André F, Barrios CH, Corté，et al. ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2022 Dec;32(12):1475-1495.[3] Huo X, Shen G, Wang T, et al. Treatment options for patients with human epidermal growth factor 2-positive breast cancer brain metastases: A systematic review and meta-analysis. Front Oncol. 2023;13:1003565.[4] Zimmer AS, Van Swearingen AED, Anders CK. HER2-positive breast cancer brain metastasis: A new and exciting landscape. Cancer Rep (Hoboken). 2020 Sep 3:e1274.[5] Collins J et al. Prevalence of brain mets in HER2+ mBC increases with number of prior lines of treatment and survival is subsequently impacted in this population. 2022 ESMO BC. Poster 186P.[6] Lin NU, Pegram M, Sahebjam S, et al. Pertuzumab Plus High-Dose Trastuzumab in Patients With Progressive Brain Metastases and HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: Primary Analysis of a Phase II Study. J Clin Oncol. 2021 Aug 20;39(24):2667-2675.[7] Lin NU, Diéras V, Paul D, et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2009 Feb 15;15(4):1452-9.[8] Urruticoechea A, Rizwanullah M, Im SA,et al. Randomized Phase III Trial of Trastuzumab Plus Capecitabine With or Without Pertuzumab in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer Who Experienced Disease Progression During or After Trastuzumab-Based Therapy. J Clin Oncol. 2017 Sep 10;35(26):3030-3038.
原文地址：http://mp.weixin.qq.com/s?src=11×tamp=1684136076&ver=4529&signature=yc2XV9Xrs0wF*N5*mQLQVuB1WxcogvWdgtHA62IRibB7pbmtzvHzRlZoGU28cG*TK6ZWLausBlxMwW3cm6-YFFi5iCOdUhQAfBYWS4XbhL1EzG12quANEjy-CAxpYT7Z&new=1 |
|
