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CROWN研究纳入了既往未接受过治疗的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者，以1∶1的比例随机接受洛拉替尼或克唑替尼治疗。2024 ASCO大会公布的结果更新显示，洛拉替尼组和克唑替尼组的中位PFS为未达到（NR）和9.1个月（HR=0.19；95% CI: 0.13~0.27），5年PFS率分别为60%和8%。洛拉替尼一线治疗的5年PFS率达到60%，成为晚期肺癌慢病化的典范。
吴一龙教授提到，“一个药就能让晚期肺癌病人活过五年，代表着肺癌成为慢性病已经是个事实。”
Ⅲ期研究CROWN 是一项正在进行的国际随机开放研究，在全球23 个国家的104 个中心入组≥ 18 岁或≥ 20 岁（取决于当地法规）的、至少有一个颅外可测量的靶病变的、转移性疾病未经系统性治疗的、ECOG PS 评分0~2的、ALK 阳性晚期NSCLC 患者。在28 天的周期中，患者被随机等比分予劳拉替尼100 mg/d 或克唑替尼250 mg/d bid，并根据有无脑转移和种族进行分层。
中位随访18.3 个月后，第三代ALK 酪氨酸激酶抑制剂劳拉替尼一线治疗ALK 阳性NSCLC 患者改善了无进展生存期（PFS）。
本次更新的疗效数据来自3 年随访后一项未按照计划开展的分析，包括颅内活性。
结果显示，2017 年5 月11 日至2019 年2 月28 日，425 例患者接受了资格筛选，其中296 例被随机分配入劳拉替尼组（149 例）或克唑替尼组（147 例）。
本次计划外分析的数据截点为2021 年9 月20 日。劳拉替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为36.7 个月（IQR：3 1 . 3 ~ 4 1 . 9 个月） 和29.3 个月（ I Q R ：1 0 . 8 ~ 3 5 . 0 个月），盲态独立中心审查评估的中位PFS 分别为未达到和9.3 个月（95%CI7.6~11.1 个月；H R = 0 . 2 7 ，95%CI 0.18~0.39），3 年PFS 率分别为64%（95%CI 55%~71%） 和19%（95%CI 12%~27%）。与克唑替尼组相比，劳拉替尼组的PFS（研究者评估）、客观缓解率、颅内客观缓解率、至颅内进展时间和缓解持续时间均有所改善。
在基线有脑转移的患者（分别为37 例和39 例）中，劳拉替尼组对比克唑替尼组的至颅内进展时间的HR 为0.10（95%CI0.04~0.27），在基线无脑转移的患者（112 例和108 例）中则为0.02（95%CI 0.002~0.14）。在没有脑转移的患者中，劳拉替尼组和克唑替尼组分别有1 例（1%）和25例（23%）颅内进展。
劳拉替尼组和克唑替尼组3~4 级不良事件分别为113 例（76%，最常见的原因是血脂水平改变）和81 例（57%），不良事件所致停止治疗分别为11 例（7%） 和14 例（10%）。未见新的安全信号。
洛拉替尼治疗ALK阳性NSCLC患者的颅内疗效：III期CROWN研究的事后分析
研究设计：这是一项III期随机对照研究，符合标准的患者如下：年龄≥18或20周岁(依地区不同而定)，组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者且携带ALK融合，无症状脑转移或稳定脑转移患者允许入组。PS评分0~2分。符合入组标准的患者按照1:1的比例，随机分为劳拉替尼100mg口服，每日一次或克唑替尼250mg口服，每日两次治疗。研究不允许交叉。主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS。颅脑核磁在基线以及后续每8周进行一次检查。
研究结果：最终独立评审委员会评估的PFS，无论在基线有脑转移的患者还是无脑转移的患者，洛拉替尼组均有提高，两组12个月PFS率为78% vs 22%(有脑转移)和78% vs 45%(无脑转移)，劳拉替尼可以降低12个月累计颅脑进展风险(有脑转移：7% vs72%，无脑转移1% vs 18%)。
35%的患者出现中枢神经系统相关的不良反应，但多数均为1级。在患者报告的结局中，中枢神经系统不良反应的出现，并未导致患者生活质量的下降。数据分析时，56%的中枢神经系统不良反应已经得到解决，其中33%的不良事件未进行干预，17%的患者接受洛拉替尼的剂量修改，38%的患者不良反应尚未解决，但多数并不需要特殊干预，洛拉替尼的剂量修改并未显著影响PFS。
研究结论：一线劳拉替尼相较于克唑替尼可提高PFS，无论基线有无脑转移，洛拉替尼可降低中枢神经系统进展的发生率。约半数的中枢神经系统不良反应，不需要干预或通过修改洛拉替尼剂量而得以解决。
亚洲人群：
洛拉替尼是一种第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，在CROWN 三期临床试验（NCT03052608）中，洛拉替尼与克唑替尼相比，在以往未治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，表现出显著更长的无进展生存期（PFS）。在亚洲亚组中，疗效相似。本文呈现经过5年随访后，亚洲患者的更新的亚组分析结果。
患者被随机分配（1:1）接受洛拉替尼每日一次100 mg（n=59）或克唑替尼每日两次250 mg（n=61）。本次事后分析提供了更新的研究者评估的疗效结果、安全性以及生物标志物分析。
在洛拉替尼组的中位随访时间为62.4个月，克唑替尼组为55.1个月。洛拉替尼组的中位PFS未达到（NR；95%置信区间[CI]：64.3‒NR），克唑替尼组为9.2个月（95% CI：7.2‒12.7）（风险比[HR]：0.22；95% CI：0.13‒0.37）；5年PFS分别为63%（95% CI：49–74）和7%（95% CI：2–17）。洛拉替尼组的客观缓解率（ORR）为81%（95% CI：69–90），克唑替尼组为59%（95% CI：46‒71）。在基线脑转移患者中，洛拉替尼组的脑内ORR为69%（95% CI：39‒91），克唑替尼组为6%（95% CI：<1‒30）。脑内进展的中位时间分别为NR（95% CI：NR‒NR）和14.6个月（95% CI：9.2‒27.4）（HR：0.01；95% CI：<0.01‒0.11）。安全性概况与整体人群一致。
经过5年的随访，洛拉替尼在CROWN研究的亚洲亚组中的疗效和安全性与总体人群一致，洛拉替尼组的PFS仍未达到。
证据来源：
- First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer - PubMed (nih.gov)
- Post Hoc Analysis of Lorlatinib Intracranial Efficacy and Safety in Patients With ALK-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer From the Phase III CROWN Study - PubMed (nih.gov)
- Wu YL, Kim HR, Soo RA, Zhou Q, Akamatsu H, Chang GC, Chiu CH, Hayashi H, Kim SW, Goto Y, Kato T, Zhou J, Lee VH, Nishio M, Han B, Kim DW, Lu S, Polli A, Martini JF, Toffalorio F, Wong CH, Mok T. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study. J Thorac Oncol. 2025 Feb 28:S1556-0864(25)00097-8. doi: 10.1016/j.jtho.2025.02.021. Epub ahead of print. PMID: 40024442.
- First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study - PubMed
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