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背景：
上皮干细胞通过自我更新和产生更特化、分化的细胞类型的能力，在多种组织的产生、维护和修复中发挥重要的生理功能。以类似的方式，癌症干细胞已被提出促进许多癌症的生长、进展和复发。上皮-间充质转化(EMT)的激活，是一种潜在的细胞生物学程序，参与了发育和伤口愈合，已被证实与正常和肿瘤干细胞的形成有关，但这种联系的机制基础尚不清楚。
简介：
2021年2月5日，来自美国坎布里奇怀特黑德生物医学研究所的Robert A. Weinberg教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 53.03）杂志上发表题为“Linking EMT programmes to normal and neoplastic epithelial stem cells”的文章[1]。本文中，作者概述了在正常和肿瘤上皮干细胞中涉及EMT的一些实例，并考虑在组织再生和修复过程中该过程的参与。还讨论了新兴的概念和证据，与异质和可塑性细胞状态产生的EMT过程，以及这些如何影响我们对癌症干细胞生物学和癌症转移的理解。更全面地解释EMT过程和干细胞状态之间仍然难以捉摸的联系，必将促进我们对正常干细胞生物学和癌症发病机制的理解。
主要结果：
上皮干细胞中的EMT。
干细胞通常是通过其特定分子标记的特征显示来识别的，这些标记可用于分离这些细胞，并在移植试验中评估它们的干细胞潜力，或进行谱系追踪研究，以确定它们及其后代在活组织中的命运。对于某些上皮组织，已经确定了定义明确的常驻干细胞群体，它们通常占据独特的、精确定位的微环境龛。如本文所述，最近的研究强调了单层(简单)和多层(分层)上皮在各自干细胞室中使用EMT的生物学差异。
图1：EMT过程的概览
EMT在组织修复和再生中的作用。
上皮干细胞除了在组织稳态中扮演中心角色外，还在组织损伤反应中发挥重要作用。因此，干细胞可以在损伤时被激活，以加速组织的修复和再生。与此同时，先前完整的上皮细胞薄片的物理破坏本身就足以激活一些相关细胞中的EMT，使这些细胞迁移到创伤部位。表面上，干细胞和EMT对伤口愈合的补充贡献可能为这两个过程在上皮组织中相互联系的确切原因提供了一个基本原理的开端。在这里，作者将重点探讨皮肤和肺这两个在组织损伤和再生方面得到充分研究的例子之间的联系。
皮肤伤口愈合的反应继续进行通过三个主要时期：初始炎症反应，上皮再生阶段和以ECM重塑为特征的最终解决阶段。在重新上皮化过程中，表皮细胞集体向创面迁移并进入创面，可被认为是部分EMT诱导的表型。事实上，早期研究发现，SLUG表达在小鼠伤口边缘的表皮细胞中被诱导，这一发现在涉及人类角质形成细胞单层损伤的体外实验中再次得到验证。最近的单细胞分析证实了小鼠皮肤损伤反应中EMT信号的诱导。SLUG似乎在表皮生长因子受体(EGFR)的下游起作用，表皮生长因子受体是重新上皮化的重要介质，而SLUG的缺失会损害小鼠的伤口愈合反应。
图2：正常上皮干细胞中的EMT程序
CSCs中的EMT。
EMT过程和干细胞状态之间的关系主要是在癌症发病机制的背景下进行的研究。2008年的初步研究表明，该项目与乳腺CSCs的形成有关，此后，它与许多实体恶性肿瘤中的CSCs有关。一些癌症的CSCs起源于上皮组织,如LGR5+ CSCs 在结肠癌和肺癌,似乎主要是上皮正常一样,而癌起源于其他简单的上皮组织,如胰腺, 携带具有明显间充质特征并依赖EMT-TF ZEB1的CSCs。因此，当对来自这两种组织类型的CSCs进行研究时，在使用EMT程序方面存在于正常简单上皮和分层上皮之间的二分法不再成立。
EMT异质性和转移性定植。
EMT过程的激活导致部分间充质细胞类型的异质集合，这些细胞类型具有与完全间充质细胞相关的一些(但不是全部)特征，这一事实解释了围绕其与CSCs和转移的关联的许多困惑。处于这种中间状态的细胞有时被称为杂交EMT细胞，但我们在这里称它们为准间充质细胞，这是一个更广泛的术语，包括共同表达某些上皮和间充质基因的似干细胞。
图3：转移性定植过程中的EMT异质性
准间充质CSCs在癌症转移中的作用。
进一步，对EMT转移扩散模型的更详细的检查显示，在皮肤癌和乳腺癌的原生模型中有许多不同的准间充质细胞类型。本研究通过对大量准间充质中间体的表征，为EMT在体内的激活提供了明确的证据。虽然在所有不同的EMT诱导状态下的细胞都具有肿瘤启动的能力，但那些只通过间叶细胞程序进行部分进展的癌细胞是最具转移性的，它们能够从原发肿瘤中物理扩散，然后成为转移性集落的创始人。在前列腺癌小鼠模型中也得到了类似的观察，杂交上皮/间充质和完全间充质癌细胞都可以引发原发肿瘤，但完全间充质细胞不能产生肉眼转移，而杂交细胞可以。
EMT在转移性定植和休眠中的可塑性。
上皮间质可塑性是转移能力的关键决定因素，目前已有大量证据表明MET是成功转移定植的必要条件。这种想法认为，癌细胞激活部分EMT程序以进行物理扩散，然后在扩散部位恢复到更上皮性的状态，这样做是为了在目标器官的薄壁组织中建立一个强大的生长集落。这种经常在转移性菌落中观察到的MET具有明显重要性，其确切原因仍然难以捉摸。最合理的解释是，在一个完整的组织中，过渡到一个更上皮性的状态可以使细胞更有效地增殖。
图4：EMT进展的动力学
EMT和CSCs:开放性问题。
虽然关于准间充质CSCs的概念已达成共识，但重要问题仍未得到解答。一个问题是，由EMT程序产生的过渡表型状态是否如通常描述的那样，是一个不断增加的间充质性状的线性进程，最终形成一个完全的间充质细胞。一些观察，如不同的EMT-TFs的相继激活，似乎支持这一观点。另一种尚未被探索的可能性是，沿着这条道路存在另一种侧路径，其轨迹可能受到额外的上下文线索或现有的基本固定的细胞内回路的影响。单细胞方法确实揭示了不同EMT轨迹的存在，但对这些替代路径的功能影响几乎一无所知。也许这些途径中只有一部分会导致高度转移性CSC状态。此外，定义与CSCs相关的精确细胞状态，并制定将这些细胞分离到纯度状态的策略，是阻碍这一领域进展的关键而未解决问题。
图5：EMT程序与上皮干细胞状态之间的机制联系
结论和展望：
本文所总结的文献表明EMT与正常和肿瘤上皮组织中的干细胞状态密切相关。然而，我们目前缺乏一个明确的生物学机制的基础上的这种联系。EMT可能会对正常和肿瘤干细胞造成哪些重要的分子改变和细胞特征？
在此背景下，作者注意到，在某些情况下，在正常组织中工作的干细胞程序和在来自这些组织的肿瘤中工作的干细胞程序之间可能存在实质性的差异。例如，小鼠的MaSCs依赖于SLUG，而小鼠乳腺癌中的CSCs优先激活其类似物SNAIL。尽管这两种平行转录因子可能调节一组共同的干性相关靶标，但它们编排的转录程序之间存在实质性差异。尽管存在这些差异，作者认为EMT过程的某些方面从根本上与干细胞状态的驻留有关。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41568-021-00332-6
参考文献：
[1] Lambert AW, Weinberg RA. Linking EMT programmes to normal and neoplastic epithelial stem cells. Nat Rev Cancer. 2021 Feb 5. doi: 10.1038/s41568-021-00332-6. Epub ahead of print. PMID: 33547455.
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