重症及难治性毒性的管理措施

器官	主要表现	管理措施
皮肤毒性	大疱性皮炎、SJS/TEN、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）、银屑病或血管炎伴紫癜性皮疹等	• 硫唑嘌呤、麦考酚酯、甲氨蝶呤、四环素类抗生素、达普松或烟酰胺可以作为激素替代药物或联合使用药物 • 急性期严重银屑病，可以考虑使用英夫利西单抗、IL-1阻断剂、IL-23、IL-17 或 IL-12 单抗，合并关节疼痛时可考虑使用激素 • 皮肤血管炎、大疱性皮炎，可考虑使用利妥昔单抗 • 请皮肤科会诊
内分泌毒性	甲状腺毒症（包括甲亢危象和甲减导致的黏液性水肿昏迷）、肾上腺危象、高血糖并发酮症酸中毒或垂体炎等	• 一般不使用激素，而是采用激素替代或胰岛素治疗 • 对于出现垂体、甲状腺急性炎症和肾上腺危象患者，可考虑使用激素 • 甲亢危象患者，可酌情使用β 受体拮抗剂 • 高血糖并发酮症酸中毒，需给予降糖、纠正水及电解质紊乱等治疗 • 出现肾上腺危象时，除了大量补液、补充糖皮质激素外，还要根据病情需要考虑补充盐皮质激素 • 请内分泌科会诊
肝脏毒性	胆管炎型和混合型肝毒性	• 肝炎推荐激素、麦考酚酯和他克莫司相继或联合使用，观察窗口期为2~3天 • 丙球、血浆置换或ATG 可作为激素无效时的推 荐，一般不推荐英夫利西单抗（个别时候可考虑小剂量使用） • 可考虑使用托珠单抗、利妥昔单抗、硫唑嘌呤或环孢素等 • 胆管炎可加用去氧熊胆酸 • 请消化内科或感染科会诊
胃肠毒性	结肠炎、回肠炎、小肠炎或胃炎等	• 结肠炎无须等待肠镜即可开始使用激素，如48小时激素无效考虑加用英夫利西单抗，也可一线选择英夫利西单抗联合激素；如果仍无效，可考虑维多珠单抗、麦考酚酯等 • 对于长期使用激素效差的难治性腹泻/ 结肠炎需尽快肠镜，并排除如CMV 和难辨梭杆菌等继发感染 • 对于难治性腹泻/ 结肠炎，尤其英夫利西单抗效不佳时，可以尝试使用环孢霉素、那他珠单抗、IL-1 抑制剂、IL-17单抗、IL-23单抗或 IL-2单抗 • 不推荐依那西普、托珠单抗用于治疗结肠炎 • 请消化内科会诊
胰腺毒性	急性胰腺炎、无症状性淀粉酶/ 脂肪酶升高	• 激素联合麦考酚酯 • 静脉补液、水化、生长抑素和抗炎等 • 请消化内科会诊
肺毒性	间质性肺病、肺泡炎、机化性肺炎、肺炎、肺纤维化或肺出血等	• 经验性使用抗生素，静脉使用激素，治疗2天无好转加用麦考酚酯或环磷酰胺等 • 可以考虑加用丙球、托珠单抗等 • 尽快完成支气管镜检查，并对肺泡灌洗液行NGS检测 • 谨慎推荐英夫利西单抗用于治疗肺炎 • 请呼吸科会诊
骨关节与肌肉毒性	类风湿性关节炎、肌炎或肌痛等	• 关节炎可考虑使用羟氯喹、甲氨蝶呤、来安米特或柳氮磺吡啶等 • 还可考虑使用英夫利西单抗、托珠单抗、IL-1抑制剂、IL-17单抗、IL-12 单抗、IL-23 单抗或Janus 激酶抑制剂等 • 必要时考虑丙球或血浆置换 • 请风湿科会诊
神经毒性	重症肌无力、吉兰- 巴雷综合征、脑炎、无菌性脑膜炎或亚急性和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经炎等	• 大剂量甲泼尼龙（1g/d，3~5 天） 联合丙球，或大剂量甲泼尼龙联合血浆置换 • 亚急性和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经炎、重症肌无力、脑炎和无菌性脑膜炎等，可考虑使用IL-1受体抑制剂、托珠单抗、利妥昔单抗或那他珠单抗等 • 请神经内科会诊
血液毒性	再生障碍性贫血、溶血性贫血、粒细胞减少、血小板减少、嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症或获得性血友病等	• 激素联合丙球，或激素联合血浆置换，还可考虑使用利妥昔单抗、环孢素和麦考酚酯等 • 再生障碍性贫血可考虑ATG、环孢素或环磷酰胺等，可加用造血生长因子 • 血小板减少症可以加用血小板生成素、血小板生成素受体激动剂（如艾曲波帕） 等，还可考虑使用大剂量激素 • 免疫相关噬血细胞综合征可以考虑使用托珠单抗 • 请血液科会诊
肾脏毒性	急性肾损伤、肾小球肾炎或肾功衰竭等	• 激素联合麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素或英夫利西单抗等 • 必要时考虑透析 • 请肾内科会诊
心血管毒性	心肌炎、心包炎、心律失常、心力衰竭、大动脉炎、免疫相关性急性冠脉综合征或免疫相关性心肌梗死等	• 完善心电图、心肌标志物、炎性标志物、心脏彩超和/ 或心肌增强MRI 检查，心电监护 • 大剂量甲泼尼龙，之后逐步减量；24小时无改善时可加用ATG、英夫利西单抗（但中~重度心衰者禁用）、麦考酚酯或他克莫司等 • 加用丙球或血浆置换 • 尝试使用IL-1 受体抑制剂、托珠单抗、CD52单抗 （阿仑单抗） 或 CTLA-4激动剂（阿巴西普） 等 • 必要时行心脏起搏器植入 • 心包炎可考虑使用秋水仙碱 • 请心内科会诊，转ICU 或 CCU
眼毒性	结膜炎、巩膜炎或葡萄膜炎等	葡萄膜炎可考虑使用激素联合麦考酚酯

【注释】

a关于重症及难治性irAEs，目前没有确定的定义。轻度 irAEs 和大部分 G3~4 irAEs 经过早期糖皮质激素治疗后可控制良好，部分患者可再次接受ICIs治疗，但仍有一小部分 irAEs 临床表现严重（危重型 irAEs） 或不能通过激素有效控制（难治性irAEs），后续可能因irAEs未控、激素继发的不良反应或原发肿瘤进展等原因危及生命。此外，小部分irAEs可能同时发生于多个脏器（复合 / 多重/ 多部位 / 多脏器 irAEs）。这三种情况比较特殊，都可能导致患者死亡，是临床治疗的难点，均可纳入重症及难治性 irAEs 进行多学科管理［1-5］。

b目前尚未明确导致重症及难治性irAEs的高危因素，及预测其发生的生物标志物［1-5］。可能的高危因素：EGFR 敏感突变患者 TKI 耐药后的免疫治疗、胸腺肿瘤、自身免疫性疾病、器官移植、双免疫治疗或高剂量或频次的 CTLA-4 单抗治疗等。

c重症及难治性irAEs 管理总体原则［1-12］：

①首先推荐住院治疗和MDT 管理，暂时或永久停止ICIs 治疗。

②首选激素治疗；当出现激素抵抗或无效时，可以选择激素加量、免疫调节剂（如丙球）、其他免疫抑制剂（包括部分化疗药物、新型抗体类药物和小分子药物等）和血浆置换等措施。

③在部分情况下，如严重的心脏毒性、神经毒性、血小板减少症或复合/多重毒性，可以考虑使用大剂量激素；然而，要避免反复使用，也要关注由此可能导致的血糖升高、机会性感染和溃疡形成等问题。

④针对重症及难治性 irAEs，尤其是影响心脏、肺、肝脏、结肠和神经肌肉系统的 irAEs，推荐进行病理学检测和机制研究，以便针对性地选择新型治疗药物；但这种措施实施难度很大，在更多的情况下，推荐降阶梯治疗，即在一线时选择联合使用不同作用机制的药物，之后根据症状缓解及毒性分级下调等情况，逐步对药物进行减量或减少种类。

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参考指南：

中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023.人民卫生出版社.北京 2023

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