中国上市的 ADC 药物,一文盘点

作者：丁香园肿瘤时间


1913 年免疫学之父 Paul Ehrlich 首次提出「魔法子弹」设想，即选择性地向目标细胞输送毒性药物，而避免伤害人体正常细胞的概念。抗体药物偶联物（antibody drug conjugate）ADC 是通过连接分子，将小分子细胞毒素与单克隆抗体分子，偶联结合所形成的药物，具有靶向性和杀伤性作用。
2023 年 1 月 18 日 ADC 药物 T-DM1 正式进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022 年版）》，并同步确定了全国医保支付标准。目前国内获批上市的 ADC 药物共 5 种。



分别是罗氏的恩美曲妥珠单抗、Seagen/武田的维布妥昔单抗、辉瑞的奥加伊妥珠单抗、荣昌生物的维迪西妥单抗和 Immunomedics 的戈沙妥珠单抗。

一恩美曲妥珠单抗
Kadcyla（Adptrastuzumab emtansine，恩美曲妥珠单抗）由罗氏和 ImmunoGen 共同研发，于 2013 年 2 月 22 日被 FDA 批准用于 HER2 阳性转移性乳腺癌。2020 年 1 月 21 日，该药成功在中国上市。它是在我国首个上市的 ADC 药物，也是全球首款被批准用于实体瘤的 ADC 药物。
Kadcyla 属于第二代 ADC，采用人源化单抗，即降低了免疫原性，又提升了毒性药物活性。它由微管抑制剂 DM1 通过不可清除的硫醚键连接子与靶向 HER2 的人源化 IgG1 偶联，经过受体介导的内化被溶酶体溶解，使 DM1 降解产物在肿瘤细胞内释放致使细胞凋亡。
Kadcyla 的获批主要基于随机、开放标签、多中心临床 III 期 KATHERINE 研究的结果。该研究共纳入了 1486 例接受过赫赛汀和紫杉烷化疗等术前新辅助治疗的 HER2 阳性早期乳腺癌患者。患者在手术后 12 周内随机分组，分别接受 T-DM1（3.6 mg/kg,iv）或赫赛汀（6 mg/kg,iv）维持治疗，每 3w 一次，持续 14 个周期。试验的主要终点是 iDFS（无侵袭性疾病生存期），即从接受辅助治疗开始到浸润性乳腺癌复发或因任何原因死亡的时间。次要终点包括无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。
结果显示：T-DM1 组的 3 年 iDFS 较赫赛汀组提高了 11.3%，分别为 88.3%vs 77.0%，复发风险降低了 50%，差异非常显著（P＜0.01＝。亚组分析显示，无论激素受体状态，淋巴结状况，以及术前新辅助治疗中接受的 HER2 靶向治疗方案，都不影响 T-DM1 对 iDFS 的改善。

二维布妥单抗
维布妥单抗（brentuximab vedotin）（商品名：Adcetris 安适利），于 2011 年 8 月 19 日获得美国食品和药品监督管理局（FDA）首次批准，用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。2020 年 5 月 12 日，获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，正式进入中国，是第二款国内获批上市的 ADC 药物。2021 年 10 月 25 日，获得欧盟批准，可作为 CD30 表达的系统性间变性大细胞淋巴瘤一线治疗药物，也成为全球第一个用于一线治疗的 ADC 药物。
Adcetris® 由靶向 CD30 的单抗 brentuximab 和小分子毒性药物 MMAE，通过二肽连接子偶联而成，属于第二代 ADC 代表药物，比第一代 ADC 更具优势。2011 年 FDA 基于以下两项临床试验研究，批准了 Adcetris®。
在一项开放单臂多中心临床试验中，评价 Adcetris® 对自身干细胞移植后复发 HL 患者的疗效。研究共纳入 102 例患者，主要终点是客观缓解率（ORR）和反应持续时间。
结果显示，接受治疗的患者 ORR 为 73%，反应持续时间的中位数为 6.7 个月。另一项开放单臂多中心临床 II 期试验中，评价 Adcetris® 对复发性 sALCL 患者的疗效，纳入患者 58 例，试验的主要终点是客观缓解率和反应持续时间。研究显示，接受治疗的患者 ORR 为 86%，反应持续时间中位数为 12.6 个月。

三奥加伊妥珠单抗
奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin）（商品名：Besponsa），2017 年 6 月 28 日获得欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市，2017 年 8 月 17 日获美国 FDA 批准上市，2021 年 12 月 12 日获得中国 NMPA 批准上市，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）
Besponsa 由靶向 CD22 的单克隆抗体 inotuzumab 与细胞毒制剂卡奇霉素（calicheamicin）偶联而成。CD22 存在于几乎所有的 B-ALL 患者中。Besponsa 靶向结合恶性 B 细胞表面的 CD22 抗原后内化进入细胞内，释放出细胞毒制剂卡奇霉素，摧毁癌细胞。
Besponsa 的获批，是基于 III 期临床研究 INO-VATE 1022 的数据。该研究是一项开放标签、随机研究，在 326 例复发或难治 B 细胞前体 ALL 成人患者中开展，评估了 Besponsa 相对于研究者选择的标准护理化疗方案的疗效和安全性。
该研究有 2 个独立的主要终点：有或无血液学缓解的完全应答（CR/CRi），总生存期（OS）。数据显示，与标准护理化疗相比，Besponsa 在多个评价指标方面均表现出改善，包括完全血液学缓解和无进展生存期（PFS）。

四维迪西妥单抗
2021 年 6 月 9 日，中国国家药监局（NMPA）宣布，批准注射用维迪西妥单抗（商品名: 爱地希）上市，适用于至少接受过 2 种系统化疗的 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。一项 2 期注册性临床试验数据显示，维迪西妥单抗治疗上述适应症患者，客观缓解率 (ORR) 为 24.4%，无进展生存期 (PFS) 中位数为 4.1 个月，总生存期 (OS) 中位数为 7.6 个月。
2022 年 1 月 5 日，荣昌生物宣布：注射用维迪西妥单抗新适应症获得我国药监局的上市许可，用于治疗既往接受过含铂化疗且 HER2 过表达即免疫组化检查结果为 2+ 或 3+ 的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。该适应症于 2021 年 7 月 14 日提交上市申请获受理，耗时 5 个月迅速获批，成为国内首个靶向 HER2 治疗尿路上皮癌的 ADC 药物。

五沙妥珠单抗
沙妥珠单抗（acituzumabGovitecan），2020 年 4 月 22 日，Trodelvy 在美国上市，用于治疗先前已接受过至少两种疗法治疗的转移性三阴性乳腺癌成人患者，是全球首个获批的靶向 TROP-2 的 ADC 药物。2022 年 6 月 7 日，注射用戈沙妥珠单抗（拓达维，Trodelvy）获批在国内上市，适应症为：治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。
Trodelvy 在治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者的 3 期 ASCENT 临床试验中达到了无进展生存期（PFS）的主要终点，将患者疾病进展或死亡风险降低 59%。

作者：时间简史；策划：景胜杰

题图：站酷海洛 PLUS

投稿：jingshengjie@dxy.cn



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