CTONG2101/APPROACH：EGFR+不可切除III期非小细胞肺癌阿美替尼治疗后MDT诊疗治疗决策

ctDNA Guiding Treatment After Almonertinib Induction Therapy for EGFRm+ NSCLC in the MDT Diagnostic Model
ctDNA指导阿美替尼新辅助治疗EGFR+非小细胞肺癌

MDT诊疗模式下EGFR突变阳性不可切除III期非小细胞肺癌经阿美替尼治疗后MRD动态监测指导治疗决策的有效性和安全性研究：一项开放性、多中心、II期临床研究（APPROACH/CTONG2101研究）






入选标准
1.年龄在18岁以上（含18岁）且70岁以下（含70岁）。
2.东部肿瘤组织协作组（ECOG）体力状态评分为0或1并且在研究药物治疗前2周内没有恶化，预期生存期不少于12周。
3.病理组织学或细胞学证实的、经研究者判断不可切除III期非鳞状细胞非小细胞肺癌（国际肺癌研究协会第八版肺癌分期）。
4.肿瘤组织样本或血液样本经申办方认同的实验室检测确认为EGFR敏感突变（即19外显子缺失或21外显子L858R突变，两者单独存在或共存，或伴有其他EGFR位点突变均可，伴有原发 T790M突变可以入组，伴有20外显子插入突变不能入组），除EGFR外还存在其他可治疗性基因变异的患者需提交本研究专家组讨论决定能否入组。
5.按照RECIST1.1标准，受试者必须有至少一个影像学可测量病灶。肿瘤基线影像学评估在首次用药前的28天内进行。
6.育龄女性从筛选到停止研究治疗后3个月需采取合适的避孕措施且不应该哺乳。开始给药前，妊娠试验为阴性，或者满足下列标准之一证明没有妊娠风险：
    a.绝经后定义为年龄大于50岁和停止所有外源性激素替代治疗后闭经至少12个月。
    b.年龄小于50岁的女性，如果停止所有外源性激素治疗后闭经12个月或以上，且促黄体激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH）水平在实验室绝经后参考值范围内，也可认为是绝经后。
    c.曾经接受不可逆的绝育手术，包括子宫切除，双侧卵巢切除或双侧输卵管切除，但双侧输卵管结扎除外。
7.从筛选到停止研究治疗后3个月男性受试者应使用屏障避孕（即避孕套）。
8.受试者本人自愿参加并书面签署知情同意书。

排除标准
1.接受过下列任一治疗：
        a.既往接受过肺部手术；
        b.既往使用过任何EGFR酪氨酸激酶抑制剂；
        c.既往接受任何针对肺癌的系统性化疗或免疫治疗；
        d.既往接受任何肺癌放疗；
2.在患者使用研究药物之前14天内接受过除肺部以外其他部位的开放性外科手术。
3.除了NSCLC之外，近5年内还被诊断有另外一种恶性疾病(不包括完全切除的基底细胞癌、原位膀胱癌、宫颈原位癌)。
4.既往使用过抗肿瘤作用的中成药。如曾使用过抗肿瘤作用的中成药但使用时间不超过7天，且在本研究药物治疗前已停药2周及以上可以入组。
5.存在严重或不能控制的全身性疾病(如严重的精神、神经疾病、癫痫或痴呆，不稳定或不能代偿的呼吸、心血管、肝或肾脏疾病，左心室射血分数（LVEF）＜50%，未得到控制的高血压[即指经过药物治疗后仍为大于或等于CTCAE 3级高血压])的证据；患有吞咽功能障碍、活动性胃肠道疾病或其他显著影响口服药物的吸收、分布、代谢以及排泄的疾病。既往做过胃大部分切除术者。
6.近1周内有发热且体温在38℃以上，或有临床意义的活动性感染。活动性肺结核。需要全身治疗的活动性真菌、细菌和/或病毒感染。
7.有活动性出血或新发血栓性疾病正在服用抗凝药物或有出血倾向者；
8.静息心电图在节律、传导或形态上出现有临床意义的重大异常，如完全性左束支传导阻滞，Ⅱ度以上心脏传导阻滞，具有临床意义的室性心律失常或心房颤动，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）分级≥ 2 级的慢性心衰。
9.3个月内发生过心肌梗塞、冠状动脉/外周动脉搭桥或脑血管意外。
10.12导联心电图QT间期（QTc）男性≥450 ms、女性≥470 ms；
11.存在导致QT间期延长的危险因素或增加心律不齐的危险因素，如心衰，≥CTCAE（4.03版）2度低钾血症（2度低钾血症定义为：血钾 <正常值下限-3.0mmol/L，并且有症状、需要治疗），先天性长QT综合症，长QT综合症家族史。
12.首次给药前2周内正在使用任何已知延长QT间期的药物。   
13.骨髓储备或器官功能不足，达到下列任何一项实验室限值（实验室检查抽血前1周内无纠正治疗）：
     a.绝对嗜中性粒细胞计数<1.5×109 / L；
     b.血小板计数<90×109 / L；
     c.血红蛋白<90 g/L（<9 g/dL）；
     d.丙氨酸氨基转移酶>3倍的正常上限（ULN）；
     e.天冬氨酸氨基转氨酶>3×ULN
     f.总胆红素> 1.5×ULN；
     g.肌酐> 1.5×ULN或肌酐清除率<45 mL/min（通过Cockcroft - Gault公式计算）；
     h.血清白蛋白（ALB）<28 g/L；
14. 妊娠期、哺乳期或计划在研究期间妊娠的女性受试者。
15.既往或当前患有临床活动性间质性肺病。当前患有活动性肺炎。当前患有需要激素治疗的放射性肺炎。
16.对阿美替尼的任何活性或非活性成分或对与阿美替尼化学结构类似或阿美替尼同类别的药物有超敏反应史。
17.任何严重或者未控制的眼部病变（特别是严重干眼综合征、干性角膜结膜炎、严重的暴露性角膜炎或其他可能增加上皮损害的疾病），经医生判断可能增加受试者的安全性风险；或需要手术或预期研究期间需要手术治疗的眼部异常者。
18.2周内使用/食用已知具有强效CYP3A4抑制作用的药物或食物，包括但不限于阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁。
19.2周内使用已知具有强效CYP3A4诱导作用的药物，包括但不限于卡马西平、苯巴比 妥、苯妥英、利福布丁、利福平和贯叶连翘。
20.2周内使用作为CYP3A4底物（具有狭窄治疗指数）的药物，包括但不限于双氢麦角胺、麦角胺、匹莫齐特、阿司咪唑、西沙必利和特非那定。
21.经研究者判断可能对研究的程序和要求依从性不佳的受试者，如受试者既往有明确的神经或精神障碍病史（包括癫痫或痴呆）、目前患有精神障碍类疾病等。
22.研究者判断存在任何危及受试者安全或干扰研究评估的状况的受试者。

观察指标与评价标准
本研究的终点分析将基于独立评审委员会根据RECIST 1.1评价标准做出的肿瘤反应评估：
主要终点：
IRC评估的阿美替尼新辅助或诱导治疗8周后的ORR；
IRC评估的24个月无EFS率。
次要终点：
研究过程中MRD持续阴性人群IRC评估的24个月EFS率、研究过程中MRD任意一次阳性人群IRC评估的24个月EFS率、以及整个对照组人群24个月EFS率研究者评估的阿美替尼辅助或巩固治疗24个月的EFS率；
研究者评估的阿美替尼新辅助或诱导治疗8周后的ORR和研究者评估的24个月EFS率；
OS;
EFS；
接受手术治疗的受试者的主要MPR率
安全性
生活质量（FACT-L问卷）
探索性终点：
血液甲基化状态在治疗前后的动态变化及其与疗效和预后的相关性。