磨玻璃样肺腺癌的遗传易感性

磨玻璃样肺腺癌的遗传易感性探索

编译：广东省肺癌研究所 傅睿

Highlight

1、有一级亲属肺癌家族史的磨玻璃结节早期肺腺癌患者可能携带潜在致病的可遗传罕见突变；
2、相关突变可能包括与细胞外基质相关的MMP9，与致癌物质代谢相关的CYP2D6，和与DNA 修复相关的MSH5；
3、不吸烟的患者可能比受香烟影响的患者具有更高的遗传发病倾向。

      

·为什么要研究肺腺癌的遗传突变？

     在过去20年间，我国肺癌患者中腺癌，女性，不吸烟者，有家族史的患者的比例较前增加。在美国，肺癌的50岁以下年轻女性的肺癌的发病率超过年轻男性，并且这一变化无法用吸烟习惯或室外空气污染完全解释。尽管吸烟是肺癌的主要致病因素之一，遗传倾向可能独立或与吸烟共同影响肺癌的发生。因此，肺腺癌的易感性需要进一步探索。

·为什么要针对磨玻璃结节早期肺腺癌？

        此前，低剂量胸部CT的广泛应用使肺结节的检出率较前增加，以磨玻璃结节（GGN/GGO）为影像学表现的早期肺腺癌在东亚地区屡见不鲜。与实性结节型肺癌相比，磨玻璃结节型早期肺癌惰性生长，预后更好，其病理类型可涵盖不典型腺瘤样增生、原位癌、微浸润腺癌和浸润性腺癌。很少有研究专门针对早期肺腺癌的遗传易感性，这类人群的高风险遗传变异很大程度上仍然未知。肺磨玻璃结节肺腺癌的家族聚集性现象及其遗传易感性仍有较多不明之处。针对这部分患者进行可遗传基因的探索有助于人们理解其潜在的疾病机制和制定可能的预防措施。
       广东省人民医院广东省肺癌研究所钟文昭教授团队，北京吉因加陈蓉蓉博士团队，中科院上海生科院赵国屏院士/张国庆教授/李虹教授团队共同合作在Translational Lung Cancer Research在线发表题为“Identification of heritable rare variants associated with early-stage lung adenocarcinoma risk” 的研究论文。该研究发现：有一级亲属肺癌家族史的磨玻璃结节早期肺腺癌患者可能携带有潜在致病风险的、可遗传的、罕见突变，例如与DNA修复相关的MSH5、与细胞外基质相关的MMP9、与致癌物代谢相关的CYP2D6等。相比受到香烟影响的患者（吸烟或二手烟），不吸烟患者疾病的发生可能有更多先天因素参与。
      

研究人员对50例磨玻璃结节型早期肺腺癌的血液和肿瘤标本进行全外显子测序。该队列患者均有经确诊的一级亲属肺癌家族史，病灶影像学表现为磨玻璃结节，肿瘤均经过病理确诊。另外收集了39例年龄和性别匹配的散发肺癌（无肺癌家族史）队列和东亚健康人队列的血样进行对照。研究共检测出435,980个胚系SNVs和119,189个indels。通过一系列的逐步过滤筛选策略（图2），最终共筛选出1,571个SNVs和238个frameshifts为健康人群中罕见、但是在磨玻璃肺腺癌家系中反复出现的，潜在有害的可遗传突变。通过对这些过滤后的突变进行KEGG、GO、Reactome通路富集分析，可见与细胞外基质（ECM）相关的可遗传变异可能与早期肺腺癌的风险有关（校正p值＜0.05）。

研究人员同时分析了这部分经过筛选的潜在有害的可遗传突变与临床病理特征的相关关系。值得注意的是，研究发现可遗传变异数量与吸烟影响有一定的相关性 (Spearman’s ρ= - 0.39, P=0.02)，受吸烟影响（吸烟或家庭二手烟）的患者可遗传潜在有害突变相对较少，而本人和同住家属均不吸烟的患者的这类突变相对较多。这可能提示香烟等后天致病因素参与较少的不吸烟患者可能有更多的先天遗传易感因素参与才导致了磨玻璃结节早期肺腺癌的发生。

使用Gene-based burden testing进一步分析显示MMP9 (OR, 8.11; 95% CI, 2.22–28.43),MSH5 (OR, 9.28; 95% CI, 2.49–35.87)和CYP2D6 (OR, 8.09; 95% CI, 2.68–24.92)在有肺癌家族史的磨玻璃结节早期肺腺癌队列中显著富集。
MMP9在ECM局部蛋白水解和白细胞迁移中发挥重要作用。研究者在GGO家系队列中发现三个罕见的可遗传错义改变(G615W, T246I, C373W)。既往研究报道MMPs的过表达可以破坏基底膜，携带MMPs的肿瘤细胞或其伴随的基质细胞能更好地穿透内皮基底膜并表现出侵袭浸润性。从原位癌、微浸润、再到浸润性腺癌，MMP9的表达水平逐步升高，特别是在病理成分浸润前的部分，提示MMP9水平升高可能参与浸润前病变发展为浸润性病变的过程。细胞外基质的生物力学改变，例如从软变硬，都与癌症的发生发展有关。从不典型增生，到原位癌，到浸润性病变，成瘤转化经历一系列遗传和表观遗传改变，包括细胞外基质粘附受体和生长因子受体的遗传改变和表达改变，同时改变了肿瘤细胞对外力的感知和反应能力以及细胞外基质的力学特性。其中，MMP9 是一种极为重要的细胞外基质酶。外部致癌物可以通过激活 Shp2/ERK1/2/JNK/Smad2/3 信号通路诱导 MMP9 的产生和上皮间质转化。MMP9 可以随着年龄的增长或疾病状态而出现遗传水平或遗传后水平的失调，并导致细胞外基质的力学紊乱，而这也是癌症的特征之一。在本研究中，来自 3 个家庭的四名患者中发现了 MMP9 的先天可遗传的罕见可能有害突变，提示这类突变可能与磨玻璃结节早期肺腺癌的发生有关。
CYP2D6参与许多常见的肺癌相关致癌物的代谢，例如烟草、亚硝胺、尼古丁衍生的亚硝胺酮、尼古丁、 可替宁等。研究者在本研究中发现GGO家系队列中CYP2D6 R441H, R474W, Y355C的M-CAP评分分别为0.690，0.095，和0.082，提示它们可能为致病性突变。此类基因某些突变位点的多态性会导致人群中不同人对致癌物质的代谢能力产生差异。例如 CYP2D6 rs1065852 的 AA 型基因型与肺癌发展的风险增加有关。对此，有一种可能的解释是携带这类基因的某种基因型会出现更高水平的致癌性 DNA 加合物(DNA Adducts)和 7-甲基-dGMP，而致癌代谢物与 DNA 结合后诱导产生并积累更多的基因突变，从而增加患肺癌的终身风险，并且主要发生于不吸烟者群体。这类与致癌物代谢相关的可遗传突变的人群差异现象或许可以部分解释为什么某些重度吸烟者不患肺癌而某些不吸烟者却患肺癌。
DNA 修复基因相关的胚系变异广泛存在于各类癌症中。真实世界研究报道肺癌最常见的胚系突变即为 DNA 修复基因变异。本研究的GGO队列中发现MSH5 A685T，R287H的M-CAP评分分别为0.089和0.128，提示其可能的致病性。考虑到MSH5在DNA修复途径中的重要性，研究者进一步探索了本队列中发现的其他DNA错配修复突变，可见APEX1，FANCM，MNAT1，MSH4，PNKP 和 RAD54L 的罕见的潜在有害的胚系突变。此外，家庭编号为9、17、31、38、40、42的患者同时携带有胚系和体细胞DNA修复基因突变。
此前，有不少研究曾探索肺癌的遗传易感性，但很少有研究专门针对磨玻璃结节型早期肺腺癌这一特殊类型的进行易感性探索。有肿瘤家族史的患者是探索癌症遗传易感性的良好研究对象，因此本研究将目标对象确定为一级亲属患肺癌的磨玻璃结节患者。环境因 素可能会诱导 DNA 损伤，但环境因素往往是长时间的、效力积累的，关于环境因素和遗传因素与肿瘤发生的关系，人们的认识仍有诸多不明。先天携带有某些特定基因突变的人可能有更大几率出现 DNA 损伤、复制错误、修复失败等问题，在应对长期的外在环境致癌因素时可能更容易积累有害基因突变，这类遗传突变的携带者等效于先天处于癌症“致敏”的背景下。
本研究初步提示中国人群以磨玻璃结节为影像学特征表现的早期肺腺癌患者所携带的可遗传潜在致病突变。结果表明，与细胞外基质，致癌物质代谢，DNA 修复相关的罕见、反复出现、高风险胚系突变可能参与磨玻璃结节早期肺腺癌的发生发展，例如 MSH5，MMP9 和 CYP2D6 在本研究的队列中显著富集。不吸烟的患者可能比受香烟影响的患者具有更高的遗传发病倾向。探索磨玻璃结节型早期肺腺癌家系患者这一特定的人群的潜在致病的可遗传突变，将有助于进一步了解这一特殊类型肿瘤的发生发展过程，揭示先天因素与后天因素(如香烟等)在发病中的贡献，指导东亚地区肺癌的早筛早诊策略。


·范例一

       该家庭父亲既往因胃癌去世。第二代中大女儿不吸烟，46岁体检发现肺磨玻璃结节，经手术确认为早期肺腺癌。同年，其不吸烟的三妹体检也发现肺磨玻璃结节，经手术切除治愈。两姐妹携带相同的CYP2D6胚系突变被鉴定为潜在有害的可遗传突变，可能参与肺结节的发生。


·范例二






     该家庭既往有肝癌、肺癌、乳腺癌、喉癌家族史。家中2姐妹均为不吸烟者，陆续体检发现肺磨玻璃结节，经手术切除确认病理为早期肺腺癌，同时鉴定出携带有与DNA修复相关的MSH5可能有害的可遗传突变。


·范例三


    该家庭既往多人患有肺癌，本次为55岁不吸烟患者行低剂量CT体检发现肺磨玻璃结节结节，经手术切除后确诊早期肺腺癌；患者携带与细胞外基质相关的潜在有害的可遗传突变MMP9。

      

      

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