吴一龙教授发文|开创肺癌晚期、转移或复发“双靶”联合一线治疗

近日，由广东省人民医院吴一龙教授、周清教授团队在《细胞·癌症》在线发表ARTEMIS-CTONG1509研究结果。该研究是首个在中国携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行的随机、开放、多中心Ⅲ期研究。研究主要对比了贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药治疗的疗效和安全性，并探索了两组获得性耐药的特点。结果显示，贝伐珠单抗联合厄洛替尼有望可作为晚期、转移性或复发的EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗选择。（Cancer Cell.8月12日在线版）

研究主要数据：

与厄洛替尼单药治疗相比，贝伐珠单抗联合厄洛替尼显著延长了患者的无进展生存期（PFS），中位无进展生存期（mPFS）为17.9个月对比11.2个月（p < 0.001），意味着疾病进展风险降低了45%，结果具有统计学意义和临床意义。该研究首次阐明，21外显子L858R点突变患者和脑转移患者，从贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗中获益更多。联合治疗的毒性可管理、可耐受，未发现新的安全性信号。证实了贝伐珠单抗联合厄洛替尼联合治疗在EGFR敏感突变的中国晚期NSCLC患者治疗中具有显著的临床获益和可控的安全性风险。

亚洲高达35%~50%的肺癌患者携带表皮生长因子受体（EGFR）基因突变。这类患者使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗比标准化疗疗效更好、副作用更低。然而，接受靶向药物治疗的患者大部分会出现耐药性，导致疾病进展。此外，不同临床特征、不同突变亚型的患者在靶向药物中的获益程度也不同。如，脑转移病灶比颅外病灶从EGFR-TKI单药治疗中的获益少，与19外显子缺失突变亚型的患者相比，21外显子L858R点突变的患者用EGFR-TKI单药治疗疗效稍差。因此，研究者认为有必要探索EGFR-TKI和其他药物的联合治疗策略，从而提高疗效，延缓耐药，尤其是提高在EGFR-TKI单药中获益少群体的疗效。

研究进一步对生物标志物进行了探索性研究，对治疗前组织、血液、以及治疗后血液进行动态监测。结果显示，两组患者基线突变谱相似，在进展时都出现了包括EGFR T790M、致癌基因的融合、扩增、MAPK/PI3K通路以及细胞周期通路的基因变异，但两组间的获得性耐药谱略有不同，EGFR T790M突变在联合治疗组的发生率略低于单药组，由于样本量受限未达到统计学差异；在联合组中，52%的患者存在未知的耐药机制，而单药组中这一比例为36%。EGFR突变的动态变化在两组中表现出相似的模式。与基线相比，两组首次随访时，EGFR敏感变异突变比例均有所下降，突变清除率也非常相似；而在进展时，两组的EGFR敏感变异突变比例和丰度均有所上升。这些数据表明，在EGFR TKI治疗过程中，无论是否联合贝伐珠单抗，都不会改变EGFR突变的分子动力学变化。

研究者说：

吴一龙教授

周清教授

EGFR-TKI靶向治疗对于EGFR基因突变阳性NSCLS来说是一线治疗首选，这是我国晚期肺癌的治疗共识。EGFR-TKI单药固然大大提高了肺癌患者的疗效和生活质量，但仍有可以进步提高的空间和未被满足的临床需求，如何提高疗效、尤其是如何提高在EGFR-TKI单药中获益相对较小的特殊人群的疗效，是临床亟待解决的问题。

同时，我们了解到日本开展了一项Ⅱ期研究（JO25567）用于比较厄洛替尼和贝伐珠单抗联合治疗与厄洛替尼单药治疗EGFR突变阳性非鳞状NSCLC的疗效和安全性。研究结果表明，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组的中位无进展生存期为16.0个月，厄洛替尼单药治疗的中位无进展生存期为9.7个月。

2018年ASCO公布的日本同样设计的III期研究NEJ026显示，贝伐珠单抗联合厄洛替尼的中位无进展生存期为16.9个月，厄洛替尼单药治疗的中位无进展生存期为13.3个月，差异具有统计学意义，HR为0.605（p=0.016）。ARTEMIS-CTONG1509研究的入组人群代表了中国EGFR突变患者人群，贝伐珠单抗加厄洛替尼治疗的主要研究终点观察到具有统计学和临床意义的改善，和日本研究结果一致。

研究背后故事：

周清教授作为PI，谈到该研究在2015年设计、启动时并不顺利，在启动过程中存在非常多的困难，导致比日本研究晚启动了8个多月，但研究团队齐心合力，在整个执行过程中都在尽全力加快入组，争取把启动时落后的时间赶回来，创造了一个月入组43例的记录。

然而，尽管如此，日本研究仍然在我们的数据还没有成熟的时候抢先在2018年6月ASCO大会上公布了结果，成为全世界第一个厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药的III期临床试验，我们的研究数据在2018年底基本成熟，为了赶在2019年ASCO中公布数据，研团队在不到3个月的时间内、几乎以无法复制的速度完成了全部患者的独立影像评价工作，赶上2019年ASCO投稿的最后一班车，然而，遗憾的是，由于本研究数据跟日本研究结果高度一致，ASCO并没有把本研究选为大会oral。于是，只能撤稿，继续深入挖掘本研究的临床数据特色，并且补充了转化性研究结果，转战2019年在ESMO大会，终于被ESMO选为大会口头报告，由周清教授代表研究团队在大会中发布了中国研究的临床数据特色以及转化性研究成果，一抹中国红飘过ESMO的大舞台。又经过两年多的随访，本研究最终结果于2021年8月在《cancer cell》中发表。

参考资料来源于广东省人民医院

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