吴一龙教授：精准治疗有其明确定义，个体化治疗≠精准治疗

整理：肿瘤资讯 来源：肿瘤资讯

近20多年来，肺癌的治疗发生了翻天覆地的变化，精准治疗的诊疗理念帮助患者的生存时间不断延长。近期，【肿瘤资讯】特别邀请到广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授，畅谈肺癌的精准治疗，回顾EGFR/ALK/ROS1靶点治疗发展之路，分享精准治疗未来发展趋势。

吴一龙肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

精准治疗有其明确定义，概念扩大或不利于行业发展

吴一龙教授：肿瘤的精准治疗自出现开始，便有非常明确的定义，即根据人类自身癌细胞本身的分子生物学改变选择相应的药物进行治疗，根据分子生物学改变进行治疗是关键。因此，最恰当的精准治疗定义是指靶向治疗，因为靶向治疗是根据基因异常情况来进行治疗。将精准治疗的观念进行拓展，凡是所有的根据患者具体情况进行治疗，可以称作个体化治疗，但如果将个体化治疗称为精准治疗，我个人认为并不合适。综合上述定义，实际上目前免疫治疗并不能称为精准治疗，因为免疫治疗并没有根据分子生物学改变来进行有选择的治疗，免疫治疗具有普适性，基本所有患者都能接受免疫治疗。

在欧美发达国家，他们同样将精准治疗定义在靶向治疗上，很少用于免疫治疗。而在国内，精准治疗概念被泛化，例如精准放射治疗、精准外科学等。概念的混用、套用，实际上对治疗的发展会造成困扰。当前需要对精准医学进行正本清源，将其定位于原本的位置，对于行业的发展会更好。

三大里程碑见证EGFR通路二十多年发展历程

吴一龙教授：ERFR突变阳性晚期NSCLC的治疗始于2000年左右，彼时并没有精准医学的概念，我们首先发现了第一代EGFR TKI，发现其在部分患者中有效。2000年左右，化疗占统治地位，但肺癌患者接受化疗的有效率非常低，总生存期没有超过1年。吉非替尼问世，在经治的患者中有效率可以达到10%，进一步分析发现，其中日本患者中的有效率可达到18%，这提示存在人种差异。2004年，美国科学家发现EGFR突变与吉非替尼之间的疗效关系，此时才形成先有靶点再找药物的理念，后续的精准治疗，都是先找到靶点，再发展药物进行治疗。

经过20多年的时间，我们对EGFR突变的认识愈加深刻，EGFR靶点也经历了三个里程碑时刻：第一是2004年发现EGFR突变与EGFR TKI之间的疗效关系，代表性研究是2009年发表的IPASS研究；第二个里程碑是EGFR T790M耐药突变的发现，AURA3是里程碑研究，为了克服T790M突变而专门研发出第三代EGFR TKI，随后又将其推向前线治疗；第三个里程碑，是将EGFR TKI推到辅助治疗，ADAURA研究彻底改变了临床实践。这三大里程碑构成了EGFR靶点非常好的故事，这个故事中，IPASS、AURA3和ADAURA研究均在《新英格兰医学杂志》发表，体现出它们的影响力。

从现在去看问题，我们的思路已经开始改变，究其原因是第三代EGFR TKI的耐药机制，其耐药后很难发现像T790M突变这样大的群体，而是分成多个群体，每个群体都在10%～15%，单纯针对小群体去发展药物可能并不合适，因为受众太少。因此第四代药物开始，其研发思路已经转变，即要设计一种药物，能够预防其产生耐药突变，这是未来的发展趋势。

EGFR靶点的故事，除了主要突变，另外一大分支是少见突变，如20外显子插入突变，需要在此建立另外的精准治疗，这同样是未来的发展趋势。

针对“黄金突变”，将最好的药物用到前线可能并不意味着是最好的治疗选择

吴一龙教授：ALK融合基因是继EGFR突变后发现的另一个肺癌靶点，通过参考EGFR通路，根据靶点进行药物开发，使得ALK阳性NSCLC的治疗迅速发展。克唑替尼作为全球首个获批的ALK TKI，其在中国有很多可写的故事。

首先，早在2000年左右，全球范围内ALK靶点正处于萌芽的研究状态，在那段时间中，广东省肺癌研究所做了两项工作，首先是周清主任在美国学习期间参与了克唑替尼的Ⅰ期临床试验，观察到其有不错的疗效，其次是张绪超所长通过研究发现，中国ALK融合基因发生率较高，如果排除掉EGFR突变，ALK融合的突变率可以达到16.7%。基于这些渊源，我们团队很早便参与到克唑替尼的国际多中心临床试验，同时还专门针对中国为主的东亚人群设计了PROFILE 1029研究。因为这些故事，克唑替尼中国上市步伐非常快，在美国上市后2年不到的时间内便在中国上市。

其次，克唑替尼在中国上市后，我们开创了一条超越美国的路子，中国奠定了用IHC作为伴随诊断来检测ALK融合基因，这是非常重大的突破，我们走在了世界前列。

克唑替尼国内上市后，其影响力非常巨大，因此ALK融合基因被称为“黄金突变”，治疗效果非常好，“黄金突变”是根据克唑替尼的疗效而显示出来的。因为有了前面的故事，ALK靶点的研究发展速度大大加快，在10年左右的时间内，已经有多个疗效优异的靶向药物获批上市。

在ALK阳性晚期NSCLC的治疗上，西方国家的观点认为，最好的药物要最先用。这句话很对，在我们手中没有武器时，选择一个好的药物用在最前面，对患者是最有利的。但当手中有了很多药物，且每个药物疗效相差不大时，由于没有头对头的比较，我们可能没有办法判断哪一个药物最好，第二代和第三代ALK抑制剂谁最好，我们目前无法判断，这是一大问题。

第二个问题，很多临床试验将新一代ALK抑制剂与克唑替尼进行头对头比较，一线用更好的药物，一线用克唑替尼，这种比较，其实是在探讨一线选择最好的药物，还是选择另一个药物，后面有很多药物来克服它的耐药。在这当中，从总生存方面，有的试验发现，与克唑替尼相比，新的药物有其优势，但另外的研究则发现，二者的总生存基本一致。

在2021年ASCO大会上，在日本人群中开展的J-ALEX研究将更新OS结果，数据显示，虽然没有统计学差异，但克唑替尼组5年的OS率在数值上要高于阿来替尼组（64.11% vs 60.85%）。这当中其实提出新的问题，什么是最佳的序贯治疗，同时也反映出，将最好的药物用到前线并不意味着是最好的治疗选择，序贯治疗的问题需要更多的探索。

综合上述问题，实际上反馈出，当手中有很多药物，当患者活得很长时，我们必须要具体情况具体分析，全程的管理，如何给患者提供最好的治疗。比如说我们现在看到，一个病人来到我们面前，他是一个ALK的阳性病人，但是他非常单纯就是ALK，身体状况非常好，这个是不是我们一定要用最好的药物？不一定，我们可能克唑替尼可以用，但是如果这个病人来的时候，他已经告诉我可能有脑转移了，那这个时候我们就非常清楚，脑转移病人克唑替尼对脑转移，它的穿透性并不是特别好，这个时候我可能就会用到那些对脑穿透力很好的药物。肿瘤治疗是一种艺术，每个患者都是不一样的，指南只是总体的概况，如何将指南与患者结合到一起，这便是一种艺术，也对肿瘤治疗的全程管理提出了更大的挑战。

罕见靶点沿袭了常见靶点的故事，同时拓宽了精准医学的思路

吴一龙教授：对于罕见靶点，实际上目前还没有非常统一的定义，现在基本认为，发生率在1%～2%，或者＜5%，我们称为少见突变。在此基础上更低的发生率，我们才称为罕见突变。这是少见突变与罕见突变的差别。肺癌罕见靶点的精准治疗，最具代表性的便是ROS1融合基因，其发生率在3%以下，克唑替尼对ROS1阳性晚期NSCLC有非常好的疗效，两个代表性的前瞻性研究和一个回顾性的综合研究均得到体现。

第一项是Ⅰ期PROFILE 1001研究，克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC的有效率达到85.7%，中位PFS为19.3个月，中位OS达51.4个月。第二项是在中国等东亚人群中开展的OO12-01研究，这是针对ROS1阳性NSCLC的第一个真正的前瞻性Ⅱ期研究，证实克唑替尼在东亚人群中的疗效，看到了中国人的有效率高于美国人群。最后的回顾性研究是来自法国的多中心研究。从这些研究结果中看到，如果把ALK融合基因称为“黄金突变”，ROS1融合基因则可称为“白金突变”，因为它的疗效比ALK 还要好，患者的中位OS超过了5年。

中国除了贡献第一个全球前瞻性Ⅱ期研究，另一个贡献是在该研究中应用RT-PCR来作为ROS1融合基因的伴随诊断，OO12-01研究成功后，伴随诊断推广到日本和韩国，他们完全采用中国生产的试剂来检测ROS1融合基因，这是中国了不起的成就。

ROS1靶点的治疗沿袭了EGFR、ALK的故事，未来所有的靶点，也将是这样的故事线，发现靶点，开发出相应的药物，然后找到耐药机制克服耐药，这便是精准靶点的治疗。精准靶点治疗的另一条路径，是跳出肺癌的框架，在所有瘤种中观察是否有共同的靶点。精准医学在罕见靶点中的应用，实际上拓宽了思路，不单单针对肺癌，而是变成泛瘤种，这当中具有代表性的便是NTRK融合基因。

肺癌精准治疗的未来发展趋势

吴一龙教授：前文所述的内容中其实均包含着未来的发展趋势：首先，一定要找到药物耐药的原因，根据耐药原因制定治疗策略，基因检测在其中将非常重要，未来也会更加普及；其次，肺癌犹如一个蛋糕，我们需要不断地切蛋糕，将EGFR、ALK、ROS1，以及千分之几发生率的靶点一块块切出来，或者应用人工智能，找出耐药的规律，看透规律，从一开始看能不能预测其耐药的路径，如果能够预测，则可以在前面采取更有利的措施，这不是天方夜谭，是有可能会实现的；第三，所有的靶向药物，其本质是对肿瘤的抑制，而不是杀灭，抑制最后会发展出现耐药，只是时间先后的问题，这与免疫治疗有很大不同，免疫治疗是调动机体能力来杀伤肿瘤细胞。基于此，我们考虑到一个新的问题，是否有可能把免疫治疗的机理应用到靶向治疗。目前虽然PD-1/PD-L1单抗用于驱动基因阳性患者疗效不好，而且副作用偏多，可能出现超进展，需要非常慎重，但我个人认为，基于免疫治疗的作用机制，其可以用到靶向治疗，只不过可能不是PD-1通路。这一思路同样也是未来潜在的方向。

参考文献

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