POSEIDON：非小细胞肺癌一线治疗度伐利尤单抗＋Tremelimumab+ 化疗组

POSEIDON 研究显示， 在晚期非小细胞肺癌（NSCLC） 患者一线治疗中，度伐利尤单抗（Durvalumab） ＋Tremelimumab+ 化疗组无进展生存期（PFS） 优于传统化疗组，这种联合治疗方案有望成为晚期NSCLC 新的一线治疗选择。
III期临床研究POSEIDON更新的约4年随访结果显示了持续的生存获益，与单纯化疗相比将总生存期 (OS) 提高了25%（HR 0.75；95% CI 0.63-0.88）。接受联合治疗的患者中，三年内存活的患者比例约为25%，而这一比例在接受单纯化疗的患者中仅为13.6%。Tremelimumab联合 度伐利尤单抗以及化疗的安全性特征与每种药物的已知特征一致，并且没有发现新的安全性信号。

抗CTLA-4抗体tremelimumab（Imjudo）与抗PD-L1单克隆抗体durvalumab（Imfinzi，度伐利尤单抗）联合化疗构成的三重组合疗法，用于不携带表皮生长因子受体（EGFR）突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。

Tremelimumab是阿斯利康开发的一种靶向CTLA-4的人源化单克隆抗体，它能够阻断CTLA-4的活性，有助于T细胞活化，启动T细胞对癌症的免疫反应，从而促进癌细胞死亡。Durvalumab是一款抗PD-L1单克隆抗体，通过阻断PD-L1与PD-1和CD80蛋白的结合，解除肿瘤细胞对免疫反应的抑制，它已经在多个国家和地区获得批准治疗广泛期小细胞肺癌，并且获得了FDA批准用于治疗非小细胞肺癌和晚期膀胱癌。

POSEIDON的随机、多中心、对照、开放标签的3期临床试验结果。该研究对既往未接受全身治疗的转移性NSCLC患者进行疗效评估，包括非鳞癌和鳞癌且覆盖所有PD-L1表达水平的患者，排除了具有EGFR突变或ALK融合的患者。患者被随机分到三个治疗组之一，其中治疗组1采用tremelimumab联合durvalumab和化疗的三重组合疗法，治疗组3采用单纯化疗。

PD-1/PD-L1 单药或免疫治疗联合化疗已在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中已发挥重要作用，在传统化疗的基础上加上PD-L1 治疗能带来更早的疾病控制。有越来越多的证据证明，在一部分有选择的患者中，PD-L1加上CTLA-4 单抗能带来更多的临床获益和生存延长。
POSEIDON 研究是一项全球性、多中心临床Ⅲ期研究，评估了度伐利尤单抗+ 化疗联合或不联合CTLA-4 抑制剂Tremelimumab联合方案的疗效，共入组1013 例EGFR/ALK 突变阴性NSCLC 初治患者，无EGFR 突变或ALK 融合，PS 评分为0~1 分，既往未接受过系统抗肿瘤治疗。将患者分为3 组，一组患者接受度伐利尤单抗＋化疗，一组患者接受度伐利尤单抗＋ Tremelimumab ＋化疗，另一组患者接受单纯化疗。该研究主要研究终点为度伐利尤单抗＋化疗对比单纯化疗的无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。
结果显示，度伐利尤单抗+化疗方案对比标准双药化疗，仅有PFS 的显著获益（5.5 个月vs. 4.8 个月；HR=0.74，95%CI0.62~0.89），并无显著OS 获益（13.3个月 vs. 11.7 个月， HR=0.86，95%CI 0.72~1.02）。
度伐利尤单抗+Tremelimumab+ 化疗方案与标准化疗对比，双免疫联合化疗有显著PFS 和OS 获益，且双免疫组的中位缓解持续时间（DoR） 达到9.5 个月， 患者12个月DoR 率达到49.7%。
亚组分析显示，度伐利尤单抗+Tremelimumab+ 化疗方案的获益，主要体现于组织学类型非鳞癌的患者，用于鳞癌患者时PFS/OS 获益均未达到统计学显著性。在联合治疗组，其化疗周期为4 周期。Tremelimumab 在整个治疗周期中仅使用5 个治疗剂量，且整项研究中共涉及5 种化疗方案，研究者可为患者选择适宜的化疗策略。
三组治疗的安全性相似，双免疫治疗并未导致副作用显著增多。从疗效和安全性整体来看，度伐利尤单抗＋化疗组PFS 优于传统化疗组，但在OS 方面，两组未达到统计学差异。度伐利尤单抗＋化疗组不良事件发生率稍高于传统化疗组。度伐利尤单抗+Tremelimumab 的双免疫方案配合化疗有望成为晚期NSCLC 一线治疗新选择。

POSEIDON试验纳入的患者被随机分配到三个治疗组：①D+CT：度伐利尤单抗1500 mg+化疗，每3周一次，共4个周期；随后每4周进行一次度伐利尤单抗维持治疗，直至疾病进展；②T+D+CT：度伐利尤单抗1500 mg+ Tremelimumab 75mg +化疗，每3周一次，共4个周期；第16周给予第5剂曲美木单抗；然后每4周一次度伐利尤单抗维持治疗，直至疾病进展；③CT对照组：铂类为基础的化疗，每3周一次，最多6个周期。
主要研究终点为盲法独立审查委员会（BICR）根据RECIST v 1.1标准评估D+CT组vs CT组的无进展生存期（PFS）和总生存（OS）。次要终点包括T+D+CT组vs CT组的PFS和OS。


POSEIDON试验设计

中位随访46.5个月（范围0.0-56.5）的分析结果，与单独化疗相比，接受T+D+CT方案的患者维持OS获益，中位OS分别为14.0个月和11.7个月（风险比[HR]=0.75 95%置信区间[CI]: 0.63-0.88），3年内存活的患者分别占25%和13.6%。
随着时间的推移，更长时间的随访显示，有一组处于曲线末端的患者获益于Tremelimumab治疗（与单用D+CT相比）。



2022 ESMO报道的OS数据更新

中位随访46.5个月（范围0.0-56.5）的分析结果，与单独化疗相比，接受T+D+CT方案的患者维持OS获益，中位OS分别为14.0个月和11.7个月（风险比[HR]=0.75 95%置信区间[CI]: 0.63-0.88），3年内存活的患者分别占25%和13.6%。
随着时间的推移，更长时间的随访显示，有一组处于曲线末端的患者获益于Tremelimumab治疗（与单用D+CT相比）。

2022 ESMO报道的OS数据更新

驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗选择很复杂，包括免疫单药以及不同的化疗联合免疫疗法等方案可供选择。我们需要弄清楚什么时候使用何种方案：何时单独使用免疫疗法？何时使用化疗+免疫疗法？何时增加抗CTLA-4药物？目前只有PD-L1可作为生物标志物来指导用药，此外还有一些潜在的预测和预后因素，在制定一线治疗方案前，应尽可能地了解肿瘤和患者的所有信息，这些信息对于指导治疗有价值的。
好消息是，起始治疗选择越复杂，患者的治疗前景就越好，才能对患者进行区分，为每位患者选择最合适的方案。

该试验主要疗效指标为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），根据RECIST v1.1采用盲法独立中心审查（BICR）进行评估。与以铂为基础的化疗相比，tremelimumab联合durvalumab与化疗在OS方面表现出统计学上显著且具有临床意义的改善（风险比[HR]为0.77）。治疗组1和治疗组3的中位OS分别为14个月和11.7个月，中位PFS分别为6.2个月和4.8个月（HR为0.72），总有效率（ORR）分别为39%和24%，中位反应持续时间分别为9.5个月和5.1个月。在安全性方面，试验中最常见的不良反应（发生于≥ 20%的患者）是恶心、疲劳、食欲下降、肌肉骨骼疼痛、皮疹和腹泻。
肺癌是导致癌症死亡的主要原因，约占所有癌症死亡人数的五分之一。NSCLC是最常见的肺癌类型，占肺癌总数的80%~85%。而Ⅳ期是肺癌中最晚期的一种，常被称为转移性疾病。在NSCLC中，患者被分为鳞状细胞癌患者（约占25%~30%）或非鳞状细胞癌患者（最常见类型，约占NSCLC患者的70%~75%）。大多数NSCLC患者在确诊时已是晚期。
希望此次阿斯利康三重组合疗法的获批，能够为更多肺癌患者带来新的治疗选择和临床获益。

与多种单纯化疗方案相比，接受有限疗程的五个周期的抗CTLA-4抗体tremelimumab联合度伐利尤单抗以及四个周期的铂类化疗治疗的患者的死亡风险降低了23%（基于风险比 [HR] 为 0.77；95% CI 0.65-0.92；p=0.00304）。约33%接受该方案治疗的患者在两年内存活，而这一比例在接受单纯化疗的患者中仅为22%。与单纯化疗相比，该联合治疗方案还将疾病进展或死亡的风险降低了28%（HR 0.72；95% CI 0.60-0.86；p=0.00031）。

参考文献

1. Johnson M, Cho BC, Luft A, et al. Durvalumab (D) ± tremelimumab (T) + chemotherapy (CT) in 1L metastatic (m) NSCLC: Overall survival (OS) update from POSEIDON after median follow-up (mFU) of approximately 4 years (y). Ann Oncol. 2022;33(suppl 7):S1424-S1425. doi:10.1016/j.annonc.2022.08.061

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