|
|
头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 是全球最致命的癌症之一，其转移和复发率高，对传统化疗耐药；尽管目前已经开发出多种治疗方案，但患者的长期生存率很低。因此，探索HNSCC/OSCC 恶性进展的病因和机制，发现更有效的治疗策略至关重要。
今天要给大家分享的是一篇发表在Oncoimmunology上的文章“YKT6, as a potential predictor of prognosis and immunotherapy response for oral squamous cell carcinoma, is related to cell invasion, metastasis, and CD8+ T cell infiltration”。这篇文章使用GEO和TCGA数据库中的基因表达和临床信息识别OSCC 中潜在的预后和免疫治疗生物标志物及其生物学功能。最终发现YKT6 可以作为 OSCC 的新治疗靶点和潜在的免疫治疗和预后生物标志物。
 研究背景口腔鳞状细胞癌（OSCC）是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）最常见的亚型，每年有超过 350,000例OSCC病例和170,000例死亡病例。CD8 + T 细胞发挥关键作用的免疫疗法已被批准用于治疗复发/转移HNSCC/OSCC患者，但效果有限。因此，研究者们需要深入了解OSCC疾病进展的机制和对免疫治疗的反应。
研究思路作者使用WGCNA识别与肿瘤转移和CD8+ T细胞浸润相关的关键模块，选择hub基因并进行生存分析。最后深入分析YKT6作为生存相关的生物标志物和 OSCC 免疫治疗指标的临床潜在价值。
图 1
研究结果YKT6被识别为影响OSCC患者预后的hub基因
在这项研究中，WGCNA和差异表达分析识别出29个候选基因（图 2a），并通过KM 生存分析（图 2b）得到六个可能影响整体生存率的基因（YKT6、PLAU、BASP1、ANXA5、LGALS1 和 TGFBI）。根据预后重要性，YKT6被识别为重要的预后分子。GSE41613、GSE42743 和 TCGA 队列中 YKT6 水平与年龄、性别、肿瘤分期和HPV状态的单变量和多变量 Cox 回归分析结果（图 2e）所示。高 YKT6 表达是患者OS的重要危险因素（图 2f）。因此，选择YKT6作为进一步研究的候选基因。
图 2
YKT6表达水平在侵袭性HNSCC/OSCC中升高
为了评估YKT6在HNSCC恶性肿瘤中的作用。图 3a展示了YKT6在不同临床因素分类如EGFR 状态、HPV 状态、肿瘤组织学分级中显示出的差异表达模式。卡方和Fisher 精确检验的结果显示YKT6表达量与亚型显著相关（图 3b）。同时在YKT6的表达量在高病理分级、人乳头瘤病毒 (HPV) 阴性状态和 TP53 突变状态的患者中显著增加（图 3c-e）。相比于非典型、主动免疫、免疫4型和 IFN-γ显性亚型，YKT6在间充质、非免疫、免疫3和伤口愈合亚型中显著上调，这表明YKT6 可以参与肿瘤转移和侵袭并在免疫冷表型中富集（图 3f-i）。在GSE30784和GSE78060数据集中，YKT6 在肿瘤组织中的表达高于正常组织（图 3j，3k）。YKT6与肿瘤纯度呈正相关，与免疫评分呈负相关（图 3l-m）。总之，这些结果表明YKT6过表达与HNSCC/OSCC的进展、复发、免疫功能障碍和不良预后有关。
图 3
在OSCC中YKT6参与癌症相关信号通路
GSVA富集分析结果显示YKT6高表达组在EMT、TGF-β信号传导、癌症途径、TNF-α信号传导等通路上显着富集。YKT6低表达组与T和B细胞受体信号通路显著相关（图 4j-k）。YKT6在OSCC的恶性进展过程中起重要作用。
图 4
YKT6促进体外OSCC细胞的迁移和侵袭
在CAL-27 CAL-33和UM-SCC-1细胞中敲低YKT6。伤口愈合试验表明，敲低YKT6抑制了细胞迁移能力（图5a-d）。迁移和侵袭测定表明当 YKT6 表达量很低时，迁移能力和侵袭能力降低（图 5e-j）。基质金属蛋白酶 (MMP) 促进了 OSCC 中癌细胞的迁移和侵袭（图 5k-m）。研究发现YKT6表达与TGF-β信号通路密切相关。在OSCC中，TGF-β1被认为是迁移和侵袭的关键启动子。当YKT6被下调时，TGF-β1分泌减少（图 5n-p）。这些结果证实 YKT6 可能是OSCC体外迁移和侵袭所必需的。
图 5
YKT6的高表达与低CD8 + T细胞水平相关
作者研究了YKT6表达和CD8+T细胞之间的关系。高YKT6表达水平与HNSCC、HPV 阳性和 HPV阴性患者的CD8 + T细胞水平显着负相关（图 6a）。CD8 + T细胞的水平因YKT6 CNV的变化而改变（图 6b）。YKT6的表达水平与 CD8 + T细胞水平呈负相关（图 6c-e）。除了转录水平的发现，IHC染色证实随着YKT6蛋白表达的增加，CD8的蛋白水平降低（图6f-h）。由于趋化因子和趋化因子受体介导TME中免疫细胞的运动，将CD8 + T 细胞募集到肿瘤中。作者发现YKT6与HNSCC中的CCL5、CCR5、CCR2、CXCR3和CXCL9表达高度负相关（图 6i-k）。总体而言，这些结果表明，YKT6可能是肿瘤免疫微环境改变的潜在生物标志物，尤其是与CD8+T 细胞相关的改变。
图 6
YKT6可预测免疫治疗的临床效果
在TCGA-HNSCC，GSE30784和GSE41613数据集中，作者发现YKT6的表达与PD-1、CTLA-4、IDO1、BTLA、LAG-3、TIM-3、TIGIT和VISTA表达呈负相关（图 6l，m-n）。随着YKT6 表达增加，肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 比例、检查点水平、人类白细胞抗原 (HLA) 丰度、抗原呈递细胞（APC）和T细胞共刺激水平下降（图 7a）。对免疫疗法有反应的OSCC患者YKT6的表达低于无反应患者（图 7c）。进一步研究YKT6 表达与 IPS（表征肿瘤内免疫景观）之间的关系表明，YKT6 表达与主要组织相容性复合体 (MHC) 评分、效应细胞 (EC) 评分和 IPS 评分呈负相关，抑制细胞 (SC) 评分正相关（图 7d-e）。YKT6 低表达的患者对抗 PD-1 治疗有反应，而 YKT6高表达的患者对抗 PD-1 治疗没有反应（图 7f-g）。以上分析提示YKT6低表达患者可能比YKT6高表达患者对免疫治疗更敏感。与 TIDE 和 IPS 评分相比，YKT6 能更好预测OSCC患者的存活率（图 7h-i）。
图 7
YKT6 在人类癌症中的概述
作者还评估了YKT6在除HNSCC以外的31个实体瘤中的表达情况，总的来说，YKT6 在大多种癌症类型中过表达（图 8a）。上调的YKT6与低的免疫评分、活化 CD8 + T 细胞水平、活化 B 细胞水平、效应记忆 CD8 + T 细胞水平、嗜酸性粒细胞水平、免疫特征评分、高肿瘤纯度、TGF-β信号通路水平等相关（图 8b-g）。在具有高免疫原性、TMB 和免疫浸润的肿瘤如乳腺癌、肺癌、肾癌、肝癌、尿路上皮癌和宫颈癌中，YKT6被识别为预后生物标志物（图 8h）。
图 8
文章结论该研究发现在OSCC中YKT6上调与不良预后有关。体外培养的侵袭性和免疫抑制表型的细胞显示 YKT6 过表达，同时YKT6 的表达影响OSCC细胞侵袭和转移。此外，YKT6 的低表达与 OSCC中高 CD8 + T 细胞水平和潜在的免疫治疗反应相关。在泛癌水平上也发现了类似的结果。总的来说，在OSCC中，YKT6可作为预后、分子和免疫特征的生物标志物。
  文章亮点
1、该研究不仅在OSCC中将YKT6识别为预后，免疫治疗效果的生物标志物，同时将结论推广到泛癌水平。在高免疫原性、TMB和免疫浸润的肿瘤中，YKT6高表达与不良预后相关。
2、作者通过分析YKT6与PD-1、CTLA-4、IDO1和LAG-3等几个免疫检查点的表达之间的关联，提出YKT6对抗肿瘤免疫反应的影响的想法，表明其在未来药物的开发和应用中的潜在作用。
 —END—
注：本推文未经许可禁止转载。
阅读推荐：
如果您或者科室有科研上的困扰
扫码备注：科研合作
|
|
