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Postoperative radiotherapy versus no postoperative radiotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer and proven mediastinal N2 involvement (Lung ART): an open-label, randomised, phase 3 trial
Postoperative radiotherapy versus no postoperative radiotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer and proven mediastinal N2 involvement (Lung ART): an open-label, randomised, phase 3 trial - PubMed (nih.gov)
Le Pechoux C, Pourel N, Barlesi F, Lerouge D, Antoni D, Lamezec B, Nestle U, Boisselier P, Dansin E, Paumier A, Peignaux K, Thillays F, Zalcman G, Madelaine J, Pichon E, Larrouy A, Lavole A, Argo-Leignel D, Derollez M, Faivre-Finn C, Hatton MQ, Riesterer O, Bouvier-Morel E, Dunant A, Edwards JG, Thomas PA, Mercier O, Bardet A. Postoperative radiotherapy versus no postoperative radiotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer and proven mediastinal N2 involvement (Lung ART): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Jan;23(1):104-114. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00606-9. Epub 2021 Dec 15. Erratum in: Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):e319. PMID: 34919827.
Background
In patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC), the use of postoperative radiotherapy (PORT) has been controversial since 1998, because of one meta-analysis showing a deleterious effect on survival in patients with pN0 and pN1, but with an unclear effect in patients with pN2 NSCLC. Because many changes have occurred in the management of patients with NSCLC, the role of three-dimensional (3D) conformal PORT warrants further investigation in patients with stage IIIAN2 NSCLC. The aim of this study was to establish whether PORT should be part of their standard treatment.
自 1998 年以来，是否对非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者使用术后放疗 (PORT) 的问题一直存在争议，其原因在于一项荟萃分析显示术后放疗对 pN0 和 pN1 患者的生存有不利影响，但对 pN2 NSCLC 患者的影响尚不清楚。由于 NSCLC 患者的处理策略经历了许多演变，三维 (3D) 适形放疗的作用值得在 IIIAN2 期 NSCLC 患者中进一步研究。本研究的目的是确定 PORT 是否应成为标准治疗的一部分。
研究方法
Lung ART研究是一项开放标签、随机、3 期研究，在欧洲五个国家的 64 家医院和癌症中心进行。患者在接受手术或辅助化疗后进行筛选和随机分组，符合标准的患者分配到PORT组和对照组，分层因素：化疗（单独术前 vs 术后 vs 无）、N2淋巴结数量（0 vs 1 vs 2个或更多）、组织学（鳞癌 vs 其他）和 治疗前PET-CT分期使用情况（有 vs 无）。
纳入标准：1. 年龄≥18岁；2. 组织病理学证实NSCLC；3. 接受肺叶、双肺叶或全肺切除术完全切除以及纵隔淋巴结清扫；4. 如果术前未进行新辅助化疗或新辅助化疗后纵隔降期，则患者在手术时必须有病理学或细胞学证实的 N2 阳性；5. 允许进行新辅助/辅助化疗，但不能进行同步放疗；6. PS评分0-2分，可以接受术后放疗，有足够的肺功能：FEV1＞1L，或＞35%的理论值。
排除标准：有既往胸部放疗史、同期对侧肺癌、既往或当前肿瘤病史以及近期（<6 个月）有严重心脏或肺部疾病的患者。
放疗方案：
1. 处方剂量：54Gy/ 2.0Gy /27f ，或 1.8Gy/30f ，每周连续 5 天，持续 5.5 周。
2. 放疗技术：三维适形放疗是强制性的，并且允许在具有专业知识的中心进行调强放疗(IMRT)。
3. 至少 95% 的计划靶体积 (PTV) 应接受 95% 的处方剂量，不超过 10% 的 PTV大于107% 的处方剂量。
4. 靶区范围主要根据已切除的肿瘤体积（rCTV）决定，即淋巴结清扫中阳性淋巴结相对应的淋巴引流区。即使接受新辅助化疗出现降期，最初受累的淋巴引流区也包括在rCTV中。rCTV 还包括支气管残端、同侧肺门淋巴结引流区和完全切除的瘤床附近的纵膈胸膜。
5. CTV包括rCTV外扩1cm，以涵盖转移淋巴结的微浸润病灶。另外，还至少需包含隆突下淋巴结 (LN7)和同侧气管旁淋巴结(LN4) 。
6. CTV外扩0.5-1.0cm为PTV。
7. 对肺、心脏和脊髓等危险器官进行剂量限制。
随访：随机分组后 3 个月和 6 个月对患者进行评估，然后在前 3 年每 6 个月评估一次，之后每年评估一次。随访内容包括括身体评估、不良事件和胸部CT；为了检测可能的心脏或肺部毒性，患者必须每年接受肺功能测试（1 秒内用力呼气量和一氧化碳扩散能力）和心脏超声，直至疾病进展。研究终点：主要终点是无病生存期（DFS）；次要终点是OS，不良事件（未接受放疗的 PORT 组患者和未接受随访的对照组患者被排除在安全性分析之外），局部区域控制和复发模式、第二原发肿瘤以及PORT对DFS/OS预测因素。
Methods
Lung ART is an open-label, randomised, phase 3, superiority trial comparing mediastinal PORT to no PORT in patients with NSCLC with complete resection, nodal exploration, and cytologically or histologically proven N2 involvement. Previous neoadjuvant or adjuvant chemotherapy was allowed. Patients aged 18 years or older, with an WHO performance status of 0-2, were recruited from 64 hospitals and cancer centres in five countries (France, UK, Germany, Switzerland, and Belgium). Patients were randomly assigned (1:1) to either the PORT or no PORT (control) groups via a web randomisation system, and minimisation factors were the institution, administration of chemotherapy, number of mediastinal lymph node stations involved, histology, and use of pre-treatment PET scan. Patients received PORT at a dose of 54 Gy in 27 or 30 daily fractions, on five consecutive days a week. Three dimensional conformal radiotherapy was mandatory, and intensity-modulated radiotherapy was permitted in centres with expertise. The primary endpoint was disease-free survival, analysed by intention to treat at 3 years; patients from the PORT group who did not receive radiotherapy and patients from the control group with no follow-up were excluded from the safety analyses. This trial is now closed. This trial is registered with ClinicalTrials.gov number, NCT00410683.
Lung ART 是一项开放标签、随机、3 期的优效性试验，在完全切除、淋巴结探查和细胞学或组织学证实 N2 受累的 NSCLC 患者中比较纵隔放疗与无放疗的结果，允许患者存在既往新辅助或辅助化疗。从五个国家（法国、英国、德国、瑞士和比利时）的 64 家医院和癌症中心招募了年龄在 18 岁或以上、WHO 体能状态为 0-2 级的患者。通过网络随机化系统将患者（1：1）随机分配到术后化疗或无术后化疗（对照组）组，最小化因素是机构、化疗的施用、涉及的纵隔淋巴结数量、组织学和治疗前PET。患者每周连续 5 天接受54 Gy剂量的术后化疗，每天分 27到30 次。放疗的形式必须为三维适形放疗。放射剂量调整可在专业机构内进行。主要终点是无病生存期，按 3 年的意向治疗进行分析；未接受放疗的 放疗组患者和未接受随访的对照组患者被排除在安全性分析之外。该试验现已结束。该试验已在 ClinicalTrials.gov 的注册号为 NCT00410683。
研究结果
Findings 结果
Between Aug 7, 2007, and July 17, 2018, 501 patients, predominantly staged with 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) PET (456 [91%]; 232 (92%) in the PORT group and 224 (90%) in the control group), were enrolled and randomly assigned to receive PORT (252 patients) or no PORT (249 patients). At the cutoff date of May 31, 2019, median follow-up was 4·8 years (IQR 2·9-7·0). 3-year disease-free survival was 47% (95% CI 40-54) with PORT versus 44% (37-51) without PORT, and the median disease-free survival was 30·5 months (95% CI 24-49) in the PORT group and 22·8 months (17-37) in the control group (hazard ratio 0·86; 95% CI 0·68-1·08; p=0·18). The most common grade 3-4 adverse events were pneumonitis (13 [5%] of 241 patients in the PORT group vs one [<1%] of 246 in the control group), lymphopenia (nine [4%] vs 0), and fatigue (six [3%] vs one [<1%]). Late-grade 3-4 cardiopulmonary toxicity was reported in 26 patients (11%) in the PORT group versus 12 (5%) in the control group. Two patients died from pneumonitis, partly related to radiotherapy and infection, and one patient died due to chemotherapy toxicity (sepsis) that was deemed to be treatment-related, all of whom were in the PORT group.
从2007 年 8 月 7 日至 2018 年 7 月 17 日期间，共有501 名患者被纳入研究，主要通过18F-氟脱氧葡萄糖 (18F-FDG) PET进行分期（456 [91%]；PORT组232（92%）和 224（90%）)，并随机分配接受术后放疗（PORT）（252 名患者）或不接受术后放疗（非PORT）（249 名患者）。直至截止日期 2019 年 5 月 31 日，中位随访时间为 4.8 年（IQR 2.9-7.0）。PORT组的3年无病生存率为 47% (95% CI 40-54)，非PORT组为 44% (37-51)。PORT组的中位无病生存率为 30.5月 (95% CI 24-49)，对照组为22.8月 (17-37)（风险比 0·86；95% CI 0·68-1·08；p=0·18）。最常见的 3-4 级不良事件是肺炎（PORT组的241名患者中有 13 名 [5%]，而对照组 246 名中有一名 [<1%]）、淋巴细胞减少症（9 [4%] 比 0）、疲劳（6比1）。PORT 组 26 名患者 (11%) 与对照组的 12 名患者 (5%)出现了末级3-4 级心肺毒性。2 名患者死于肺炎，部分与放疗和感染有关，1 名患者死于被认为与治疗相关的化疗毒性（脓毒症），均属于 PORT 组。
在 2007 年 8 月 7 日至 2018 年 7 月 17 日期间，501 名患者随机分配接受 PORT（252 名患者）或不接受 PORT（249 名患者）。患者中位年龄为 61 岁，PS评分多为0-1分。主要使用 18F-FDG PET 分期【456(91%)；PORT 组 232 名(92%)和对照组 224(90%)】。
手术和随机分组的中位间隔为4.2个月，从辅助化疗到 PORT 的中位时间为36天，随机分组和PORT的中位间隔为19天。除2例外，其余均为完全切除。根据国际肺癌研究协会的要求，在审查手术和病理报告（全部匿名）后，确定493 名患者中有139 名（28%）进行了 R0 切除，203（ 41%) 患者进行了不确定的切除，149 (30%) 名患者进行了 R1 切除。
大多数患者接受了新辅助化疗或辅助化疗，或两者都接受（480 [96%]），均是含铂双药方案。
在 PORT 组的 252 例患者中，11例 (4%) 未接受放疗。230例患者 (95%) 接受了 54 Gy 的处方剂量，8 例 (3%) 患者接受了较低剂量（范围 21-52），3例 (1%) 患者接受了较高剂量（范围 56-70）。
研究设计
患者基线特征
手术和放疗特征
疗效
在截止日期 2019 年 5 月 31 日，中位随访时间为 4.8 年（IQR 2.9–7.0），共18例（4%）患者（对照组9例，对照组9例）失访。
1. 无病生存期（DFS）PORT组3年DFS率为47%（95% CI：40–54），对照组为44%（37–51），PORT组中位DFS为30.5个月（95% CI:24–49），对照组为22.8个月（17-37）（HR = 0.86；95% CI：0.68-1.08；p = 0.18）。
DFS
2. 复发模式全组501例患者，其中296 名患者 (59%) 复发或死亡【PORT组144例 (57%) ，对照组 152 名 (61%)】。其中共267例患者复发或转移，106例（36%）为纵隔复发【PORT组36例 (25%) ，对照组70例 (46%)】。29 例(10%) 出现死亡【PORT组21例 (15%) ，对照组8例 (5%)】。3. 生存时间（OS）PORT组3年总生存率为 67% (59–73)，对照组为69% (95%CI 61–75)，调整后的HR 0.97（95%CI 0.73–1.28）。全组共有201例患者死亡，PORT组99例(41%) 和对照组102例 (42%)。大多数患者死于复发，PORT组68例 (69%)和对照组87例 (85%)。PORT组16例 (16%) 和对照组2例 (2%) 因心肺疾病死亡。PORT组有2例患者死于放疗毒性，均为肺炎，与放疗及感染有关，均在随机分组后3月内。
安全性
大多数患者（398例[82%]）至少有一种早期治疗相关不良反应，多为1-2级。341例(70%)患者至少有一种晚期治疗相关不良反应，主要是1-2级。最常见的 3-4 级不良事件是肺炎（PORT组13例[6%] vs 对照组1例[<1%]），淋巴细胞（9 [4%] vs 0）和疲劳（6 [3%] vs 1 [<1%]）。PORT组26例（11%）与对照组12例（5%）报告了晚期 3-4 级心肺毒性。
小 结
Lung ART 评估了完全切除后主要使用 18F-FDG PET-CT 分期并接受新辅助或辅助化疗患者的三维适形 PORT。研究显示，术后放疗可降低纵隔复发率，但并未带来DFS及OS获益，反而有更高的3-4级毒副反应发生率特别是心肺相关毒性。因此，适形 PORT 不推荐作为 IIIAN2 期 NSCLC 患者的标准治疗。
Interpretation 解读Lung ART evaluated 3D conformal PORT after complete resection in patients who predominantly had been staged using (18F-FDG PET-CT and received neoadjuvant or adjuvant chemotherapy. 3-year disease-free survival was higher than expected in both groups, but PORT was not associated with an increased disease-free survival compared with no PORT. Conformal PORT cannot be recommended as the standard of care in patients with stage IIIAN2 NSCLC.
Lung ART 评估了完全切除术后患者3D适形放疗的效果，这些病人主要通过18F-FDG PET-CT分期，并有既往新辅助或辅助化疗。两组的 3 年无病生存率均高于预期，与非PORT 相比，术后放疗与无病生存期的增加无关。不建议将适形 PORT 作为 IIIAN2 期 NSCLC 患者的标准治疗。
评论：
该研究提示， 适形放疗对Ⅲ AN2 期NSCLC 术后复发和生存无显著改善，医生为患者制定放疗计划时需谨慎。LungART 研究是唯一前瞻性探索pN2 术后放疗价值的临床试验，研究表明，
对于非小细胞肺癌pN2（Ⅲ A），PORT 未显著改善无病生存，差异无统计学意义，pN2 NSCLC 不宜再推荐术后适形放疗，是否特定患者可从放疗中获益需进一步研究探讨。
该研究两组的3 年无病生存率均超过40%，均优于历史对照30% 的结果， 这或与18F-FDGPET的引入、脑成像、术前和术后方案的改进均相关。新放疗技术（如质子治疗）、新药（阿替利珠单抗等）的出现，可切除N2NSCLC 的治疗标准也不断变化，因此PORT 的应用与否应重新谨慎评估，尤其是在辅助免疫治疗和靶向治疗时代。
从LungART研究结果来看，PORT没有显著改善IIIA N2期NSCLC的术后复发率和生存率，反而增加了心肺毒性风险，带来更多的放疗相关直接或间接死亡事件。
单纯增加放疗对于大部分患者而言犹如隔靴搔痒，局部治疗联合全身系统治疗才是放疗在局部晚期NSCLC的未来。
参考文献：
Le Pechoux C, Pourel N, Barlesi F,et al. Postoperative radiotherapy versus no postoperative radiotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer and proven mediastinal N2 involvement (Lung ART): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Dec 14:S1470-2045(21)00606-9. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00606-9.
PORT-C：病理IIIA（N2）非小细胞肺癌完全切除和辅助化疗后的术后放疗
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