[抗代谢药]亚叶酸钙

【药品名称】
通用名：亚叶酸钙注射液
英文名：Calcium Folinate Injection
汉语拼音：Yayesuangai Zhusheye

【成分】
本品主要成份为：亚叶酸钙。其化学名称为：N-[4-[(2-氨基-5-甲酰基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧代-6－蝶啶基)甲基]氨基] 苯甲酰基-L-谷氨酸钙盐五水合物。

【性状】
本品为淡黄色至黄色的澄明液体。

【药理毒理】
本品为四氢叶酸的甲酰衍生物，主要用于高剂量甲氨蝶呤等叶酸拮抗剂的解救。甲氨蝶呤的主要作用是与二氢叶酸还原酶结合，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸从而抑制DNA的合成。本品进入体内后，通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸，能有效地对抗甲氨蝶呤引起的毒性反应，但对已存在的甲氨蝶呤神经毒性则无明显作用。

【药代动力学】
本品肌注后，血清峰值需0.71小时±0.09小时，血清还原叶酸为3.5小时，药物作用持续3～6小时。经肝和肠粘膜作用后本品代谢为5-甲基四氢叶酸，80%-90%经肾排出，少量随粪便排泄。

【适应症】
1．尿嘧啶合用，可提高氟尿嘧啶的疗效，临床上常用于结直肠癌与胃癌的治疗。
2．作叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。本品临床常用于预防甲氨蝶呤过量等大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。
3．当口服叶酸疗效不佳时,也用于口炎性腹泻、营养不良、妊娠期或婴儿期引起的巨幼细胞性贫血，但对维生素B12缺乏性贫血并不适用。

【用法用量】
1.用于5-Fu合用增效，每次20~500mg/m2，静滴，每日1次，连用5天。可用生理盐水或葡萄糖注射液稀释配成输注液，配制后的输注液pH不得少于6.5。输注液须新鲜配制。
2.作为甲氨蝶呤的“解救”疗法，本品剂量最好根据血药浓度测定。一般采用的剂量为按体表面积9 ~15mg/m2，肌注或静注，每6小时1次，共用12次；作为乙胺嘧啶或甲氧苄啶等的解毒剂，每次剂量为肌注9 ~15mg，视中毒情况而定。

【禁 忌】
恶性贫血或维生素B12缺乏所引起的巨幼红细胞性贫血。

【不良反应】
很少见，偶见皮疹、荨麻疹或哮喘等其他过敏反应。

【注意事项】
1．当患者有下列情况者，本品应谨慎用于甲氨蝶呤的“解救”治疗：酸性尿（pH＜7）、腹水、失水、胃肠道梗阻、胸腔渗液或肾功能障碍。有上述情况时，甲氨蝶呤毒性较显著，且不易从体内排出；病况急需者，本品剂量要加大。
2．接受大剂量甲氨蝶呤而用本品“解救”者应进行下列各种实验监察：
1)治疗前观察肌酐廓清试验；
2)甲氨蝶呤大剂量后每12~24小时测定血浆或血清甲氨蝶呤浓度，以调整本品剂量;当甲氨蝶呤浓度低于5′10-8mol/L时,可以停止实验室监察；
3)甲氨蝶呤治疗前及以后每24小时测定血清肌酐量,用药后24小时肌酐量大于治疗前50%，指示有严重肾毒性，要慎重处理；
4)甲氨蝶呤用药前和用药后每6小时应监察尿液酸度，要求尿液pH保持在7以上，必要时用碳酸氢钠和水化治疗(每日补液量在3000ml/m2)；
5)本品不宜与甲氨蝶呤同时用，以免影响后者抗叶酸作用，一次大剂量甲氨蝶呤后24~48小时再启用本品，剂量应要求血药浓度等于或大于甲氨蝶呤浓度。
3．对维生素B12缺乏所致的贫血不宜单用本品。
4．本品应避免光线直接照射及热接触。过期药物不得应用。

【药物相互作用】
本品较大剂量与巴比妥、扑米酮或苯妥英钠同用，可影响抗癫痫作用。

【规 格】
(1) 10ml：0.1g（以亚叶酸计） (2) 5ml：50mg

【包 装】
西林瓶。（1）10ml／瓶 （2）5ml／瓶

【有效期】
暂定一年。

【贮 藏】
遮光，2～8℃保存。

　　 CF（N5-甲酰亚叶酸）是叶酸的活性形式，也是人体一种必需的营养因子。它是四氢 叶酸的甲酰衍生物，在体内经维生素B12的作用脱去甲基形成四氢叶酸。后者在丝氨酸转羟甲基酶的作用下生成N-甲酰四氢叶酸。N-甲酰四氢叶酸能促使脱氧尿苷酸（dUMP）生成脱氧胸苷酸（dTMP），而dTMP是参与DNA合成的重要成分。因此，叶酸与嘌呤、嘧啶的合成及氨基酸的代谢密切相关。

　　 2.药理作用及临床应用

　　（1）与5-氟尿嘧啶（5-FU）合用提高5-FU的疗效

　　 在DNA合成过程中dUMP需要在胸苷酸合成酶（TMPS）的作用下接受四氢叶酸的 甲基形成dTMP。而5-FU进入体内先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的作用。在反应过程中，TMPS、四氢叶酸和dUMP三者形成一个过渡性的复合物，反应结束后复合物分解，释放出二氢叶酸、TMPS和dTMP。但给予5-FU后形成的三联复合物不能分解，TMPS的功能受到抑制，不能生成dTMP。氟尿嘧啶脱氧核苷酸与酶的结合力与四氢叶酸的浓度成正比，提高四氢叶酸的浓度可加强5-FU对TMPS的抑制作用。


【药品名称】
　　通用名：注射用亚叶酸钙
　　商品名：
　　英文名：Calcium Folinate for Injection
　　汉语拼音：Zhusheyong Yayesuangai
　　本品主要成份及其化学名称为：亚叶酸钙。化学名称为：5-甲基-5，6，7，8-四氢蝶酰-L-单谷氨酸钙盐。
　　其结构式为：
　　　　　　　　
　　分子式为：C20H21CaN7O7·5H2O
　　分子量：601.61
　　【性状】
　　本品为黄色的疏松块状物或粉末。
　　【药理毒理】
　　本品是叶酸还原型的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式（参见“叶酸”）。甲氨蝶呤等叶酸拮抗剂的作用是与二氢叶酸还原酶结合而阻断叶酸向四氢叶酸盐转化。本品可直接提供叶酸在体内的活化形式，具有“解救”过量的叶酸拮抗物在体内的毒性反应，有利于胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA以至蛋白质合成。本品可限制甲氨蝶呤对正常细胞的损害程度，通过相互间竞争作用，并能逆转甲氨蝶呤对骨髓和胃肠黏膜反应，但对已存在的甲氨蝶呤神经毒性则无影响。
　　【药代动力学】
　　本品肌注血清峰值需0.71小时±0.09小时。血清还原叶酸T1/2,静注、肌注后为3.5～6.2小时。无论何种途径进入，药物作用持续3～6小时。经肝和肠黏膜作用后本品代谢为5-甲基四氢叶酸，80％～90％经肾排出，小量5％～8％随粪便排泄。
　　【适应症】
　　主要用作叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。本品临床常用于预防甲氨蝶呤过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。当口服叶酸疗效不佳时，也用于口炎性腹泻、营养不良、妊娠期或婴儿期引起的巨幼细胞性贫血，但对维生素B12缺乏性贫血并不适用。近年应用亚叶酸钙作为结肠、直肠癌的辅助治疗，与氟尿嘧啶联合应用，可延长存活期。
　　【用法用量】
　　规定的剂量和给药时间均应严格遵守，不得随意改变。补加剂量或停药必须经负责医师同意。
　　肌内注射 作为甲氨蝶呤的“解救”疗法，本品剂量最好根据血药浓度测定。一般采用剂量按体表面积为9～15mg/m2,每6～8小时一次，持续2日，直至甲氨蝶呤血清浓度在5×10－8mol/L以下。作为乙胺嘧啶或甲氧苄啶等的解毒剂，每次剂量肌注9～15mg，视中毒情况而定。用于贫血，每日肌注1mg。
　　静脉注射 作为结肠-直肠癌的辅助治疗，与氟尿嘧啶联合应用；本品静脉注射200mg/m2，注射时间不少于3分钟，接着用氟尿嘧啶300～400mg/m2静脉注射，每日一次，连续5日为一疗程，根据毒性反应，每隔4～5周可重复一次，以延长存活期。小儿剂量可酌情参照成人用量。
　　【不良反应】
　　很少见，偶见皮疹。寻麻疹或哮喘等过敏反应。
　　【禁忌症】
　　【注意事项】
　　（1）当患者有下列情况者，本品应谨慎用于甲氨蝶呤的“解救”治疗：酸性尿（pH＜7）、腹水、失水、胃肠道梗阻、胸腔渗液或肾功能障碍。有上述情况时，甲氨蝶呤毒性较显著，且不易从体内排出；病情急需者，本品剂量要加大。
　　（2）接受大剂量甲氨蝶呤而用本品“解救”者应进行下列各种实验室监察：
　　①治疗前观察肌肝廓清试验；
　　②甲氨蝶呤大剂量后每12～24小时测定血浆或血清甲氨蝶呤浓度，以调整本品剂量和应用时间；当甲氨蝶呤浓度低于5×10－8mol/L 时，可以停止实验室监察；
　　③甲氨蝶呤治疗前及以后每24小时测定血清肌酐量，用药后24小时肌酐量大于治疗前50％，指示有严重肾毒性，要慎重处理；
　　④甲氨蝶呤用药前和用药后每6小时应监测尿液酸度，要求尿液pH保持在7以上，必要时用碳酸氢钠和水化治疗，在注射当天及注射后2日（每日补液量在3000ml/m2）以防肾功能不全；
　　⑤本品不宜与甲氨蝶呤同时用，以免影响后者抗叶酸作用，一次大剂量甲氨蝶呤后24～48小时再启用本品，剂量应要求血药浓度等于或大于甲氨蝶呤浓度。
　　（3）本品可同时与乙胺嘧啶或甲氧苄啶应用以预防后者引起的继发性巨幼细胞性贫血。
　　（4）本品应避免光线直接照射及热接触。过期药物不得应用。
　　（5）本品不宜用于治疗维生素B12缺乏所引起的巨幼细胞性贫血，否则无助于神经系统损害的恢复。
　　【孕妇及哺乳期妇女用药】
　　【儿童用药】
　　【老年患者用药】
　　【药物相互作用】
　　本品较大剂量与巴比妥、扑米酮或苯妥英钠同用，可影响抗癫痫作用。
　　【药物过量】
　　【规格】
　　(1)3mg (2)5mg (3)25mg (4)30mg (5)50mg (6)100mg
亚叶酸钙〔典〕〔基〕　Calcium Folinate
（亚乙酸，甲酰四氢叶酸钙，Citrovorum Factor，Leucovorin，CF）

　　为四氢叶酸的甲酰衍生物，本品无抗肿瘤作用，主要用于高剂量甲氨蝶呤滴注时解救和与氟尿嘧啶同时应用加强后者的治疗作用。
　　【性状】微黄色至黄色结晶或无定形粉末，无臭。易溶于水及氢氧化钠溶液。
　　【药理、应用及用法】甲氨蝶呤的主要作用是在细胞内与二氢叶酸还原酶结合，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸抑制DNA的合成。亚叶酸钙进入体内后通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸，从而能有效地对抗甲氨蝶呤的作用。所谓高剂量甲氨蝶呤-亚叶酸钙解救（HD MTX-CF）疗法是应用比常规剂量高100倍以上的MTX静脉点滴（一般为2～5g／m2点滴4～6小时），使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内，达到105M以上的有效浓度。血中药物浓度的增高可以扩散到血运较差的实体瘤中，并可通过血脑、血眼和睾丸等生理屏障。因之高剂量MTX可以取得较好的疗效。但高剂量MTX可以引起致命的毒性反应，所以在MTX点滴后一定时间内必须采取解毒措施。CF解救一般在点滴结束后2～18小时开始。6～15μg／m2肌住或静脉注射，每6小时1次，一般用药3天（12次）。CF的剂量及注射时间因MTX点滴的剂量和时间而定。一般根据MTX的血药浓度降到安全阈以下，107M以下时停止。此外，还要水化、碱化和给予一定的支持治疗。
　　这样应用的CF一般为6mg水针剂。
　　另一应用是与氟尿嘧啶并用提高氟尿嘧啶的疗效。在DNA合成过程中脱氧尿苷酸（dUMP）需在胸苷酸合成酶（TMPS）的催化下接受四氢叶酸（THF）转来的甲基形成脱氧胸苷酸（dTMP）。这时，需要二氢叶酸还原酶使二氢叶酸转变为四氢叶酸。而氟尿嘧啶的主要作用机制是进入体内后先变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶（TMPS）。在反应过程中TMPS与THF、dUMP三者形成一个过渡性复合物。一般反应结束后复合物分解，释放二氢叶酸、TMPS酶和dTMP。但在给予氟尿嘧啶后形成的三联复合物不能分解，酶的功能受到抑制，不能生成dTMP。而氟尿嘧啶脱氧核苷酸与酶的结合力与THF的浓度成正比，提高THF的供给可使氟尿嘧啶抑制TMPS酶的作用增强。临床上需用高剂量CF滴注，一般用法为200～500mg／m2静脉滴注2小时，在滴注后静注氟尿嘧啶370mg／m2，一般连用5天。21～28天可重复治疗。这种CF-5FU联合治疗方法在大肠癌的治疗中取得较好的疗效，对比研究证明优于氟尿嘧啶单用。相对来说氟尿嘧啶的不良反应增加不多。
　　【用法】用于HD-MTX解救：每次6～15mg／m2，肌注或静注，每6小时1次，共用12次（3天）；用于与5-FU并用增效：每次200～500mg／m2，静滴，与5-FU合用，每日1次，连用5天。
　　【制剂】注射液：3mg；6mg；注射用亚叶酸钙：每支3mg；5mg；100mg。


亚叶酸钙注射液说明书
　　【药品名称】
　　通用名：亚叶酸钙注射液
　　商品名：
　　英文名：Calcium Folinate Injection
　　汉语拼音：Yayesuangai Zhusheye
　　本品主要成份为：亚叶酸钙。其化学名称为：N-[4-[(2-氨基-5-甲酰基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧代-6－喋啶基)甲基]氨基] 苯甲酰基-L-谷氨酸钙盐五水合物。
　　其结构式为：
　　　　　　　　
　　分子式：C20H21CaN7O7·5H2O
　　分子量：601.61
　　【性状】
　　本品为黄色、澄明的水溶液。
　　【药理毒理】
　　本品为四氢叶酸的甲酰衍生物，主要用于高剂量甲氨喋呤等叶酸拮抗剂的解救。
　　甲氨喋呤的主要作用是与二氢叶酸还原酶结合，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸从而抑制DNA的合成。本品进入体内后，通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸，能有效地对抗甲氨喋呤引起的毒性反应，但对已存在的甲氨喋呤神经毒性则无明显作用。
　　【药代动力学】
　　本品肌注后，血清峰值需0.71±0.09小时，血清还原叶酸为3.5小时，药物作用持续3－6小时。经肝和肠粘膜作用后本品代谢为5-甲基四氢叶酸，80-90%经肾排出，少量随粪便排泄。
　　【适应症】
　　1．尿嘧啶合用，可提高氟尿嘧啶的疗效，临床上常用于结直肠癌与胃癌的治疗。
　　2．作叶酸拮抗剂（如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。本品临床常用于预防甲氨喋呤过量等大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。
　　3．于口炎性腹泻、营养不良、妊娠期或婴儿期引起的巨幼细胞性贫血，当口服叶酸疗效不佳时。对维生素B12缺乏性贫血并不适用。
　　【用法用量】
　　1.用于5-Fu合用增效，每次20～500mg/m2，静滴，每日1次，连用5天。可用生理盐水或葡萄糖注射液稀释配成输注液，配制后的输注液pH不得少于6.5。输注液须新鲜配制。
　　2.作为甲氨喋呤的“解救”疗法，本品剂量最好根据血药浓度测定。一般采用的剂量为按体表面积9 mg～15mg/m2，肌注或静注，每6小时1次，共用12次；作为乙胺嘧啶或甲氧苄啶等的解毒剂，每次剂量为肌注9mg～15mg，视中毒情况而定。
　　【禁忌】
　　恶性贫血或维生素B12缺乏所引起的巨幼红细胞性贫血。
　　【不良反应】
　　很少见，偶见皮疹、荨麻疹或哮喘等其他过敏反应。
　　【注意事项】
　　1．当患者有下列情况者，本品应谨慎用于甲氨喋呤的“解救”治疗：酸性尿 （pH<7）、腹水、失水、胃肠道梗阻、胸腔渗液或肾功能障碍。有上述情况时，甲氨喋呤毒性较显著，且不易从体内排出；病况急需者，本品剂量要加大。
　　2．接受大剂量甲氨喋呤而用本品“解救”者应进行下列各种实验监察：1)治疗前观察肌酐廓清试验；2)甲氨喋呤大剂量后每12～24小时测定血浆或血清甲 氨喋呤浓度，以调整本品剂量;当甲氨喋呤浓度低于5&acute;10-8mol/L时,可以停止 实验室监察；3)甲氨喋呤治疗前及以后每24小时测定 血清肌酐量,用药后24小时肌酐量大于治疗前50%，指示有严重肾毒性，要慎重处理；4)甲氨喋呤用药前和用药后每6小时应监察尿液酸度，要求尿液pH保持在7以上，必要时用碳酸氢钠和水化治疗(每日补液量在3000ml/m2)；5)本品不宜与甲氨喋呤同时用，以免影响后者抗叶酸作用，一次大剂量甲氨喋呤后24～48小时再启用本品，剂量应要求血药浓度等于或大于甲氨喋呤浓度。
　　3．对维生素B12缺乏所致的贫血不宜单用本品。
　　4．本品应避免光线直接照射及热接触。过期药物不得应用。
　　【孕妇及哺乳期妇女用药】
　　【儿童用药】
　　【老年患者用药】
　　【药物相互作用】
　　本品较大剂量与巴比妥、扑米酮或苯妥英钠同用，可影响抗癫痫作用。
　　【药物过量】
　　【规格】
　　10ml：0.1g（以亚叶酸计）
　　【包装】
　　聚乙烯安瓿，加封铝箔。
　　【有效期】
　　【贮存】
　　遮光，2－8°C保存。
　　【批准文号】
　　【生产企业】

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