[抗代谢药] 抗叶酸制剂

维生素叶酸对DNA前体的合成具有重要作用，在抗肿瘤化疗方面是引人注目的(图5-1)。1948年，Farber及其同事首先发现氨喋呤，一种叶酸的四氨基类似物，能抑制白血病细胞增殖，令儿童急性白血病病情缓解［1］。他们的发现迎来了抗代谢物化疗的时代，并引起人们对抗叶酸制剂的广泛兴趣。此后，抗叶酸化合物的临床价值在白血病、乳腺癌、头颈癌、淋巴瘤和绒毛膜上皮癌［2］等的治疗上已得到证实。他们的应用甚至扩展到治疗类风湿性关节炎［3］、骨髓移植后的移植物抗宿主病［4］、牛皮癣［5］、与获得性免疫缺陷综合症(AIDS)有关的细菌性或原虫感染［６］、寄生虫感染［７］。目前，对这类制剂的了解最为全面的是所有癌症化疗药物中应用最为广泛的一类药物。最常用的抗叶酸制剂氨甲喋呤的主要特征列于表5-1中。

图5-1：图示MTX的作用部位、多谷氨酰胺代谢物[MTX（Glun）]、DHFR抑制的副产物[包括二氢叶酸（FH2）、10-甲酰基二氢叶酸（10-CHO-FH2）]。图中还显示5，10-甲叉四氢叶酸（CH2-FH4），胸苷酸合成所需的叶酸辅因子；以及10-甲酰基四氢叶酸（10-CHO-FH4），嘌呤前体合成所需的中介。

表5-1：氨甲蝶呤的主要特性

作用机理：	1.抑制二氢叶酸还原酶，导致还原性叶酸部分缺式
	2.氨甲蝶呤的多聚谷氨酸盐和二氢叶酸抑制嘌呤和胸苷酸生物合成
代谢：	在正常和恶性组织中转化为多聚谷氨酸盐在肝脏发生7-羟基化作用而灭活
药动学：	t1/2α=2～3小时；t1/2β=8～10小时
清除：	主要以原形药物从尿中排出
药物相互作用：	1.甲酰四氢叶酸可解救大剂量MTX对正常组织的毒性
	2.L-门冬酰胺酶阻断毒性及抗瘤活性
	3.MTX预处理可增加5-氟尿嘧啶和araC核苷酸的生成
	4.非甾体类抗炎药降低肾清除，增加毒性
毒性：	1.骨髓抑制
	2.粘膜炎，胃肠道上皮剥脱
	3.肾小管阻塞和损伤
	4.肺炎
	5.神经毒性（鞘内给药后）
注意事项：	1.根据肌酐清除率降低的比率减少剂量
	2.肾功能异常者禁止使用大剂量MTX
	3.监测血浆药物浓度，大剂量治疗时应该水化（见表5-2，5-3）

一.作用机理

引起叶酸类似物抗瘤作用的最重要的结构变化是在喋啶环的第四位由一个氨基置换了羟基(图5-2)。这个变化使分子从酶底物变为牢固结合的二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制物，后者是细胞内叶酸盐代谢的关键酶。其重要性基于这样的事实，即叶酸化合物只有四氢叶酸形式才具辅酶活性。在DNA前体的合成中，两种四氢叶酸盐发挥了必需的作用。在甘氨酰胺核苷酸(GAR)甲酰基转移酶和氨基咪唑碳胺核苷酸(AICAR)甲酰基转移酶催化的嘌呤环合成反应中，10-甲酰四氢叶酸提供了一碳基团。一个次级的辅因子，5，10-甲撑四氢叶酸，在脱氧尿嘧啶核苷酸转变为胸腺啶核苷酸的反应中提供了一碳基团(图5-1)，并产生两个氢原子，同时被氧化为二氢叶酸。二氢叶酸必须被二氢叶酸还原酶还原成四氢叶酸以便重新参与活性叶酸辅因子池。在增生活跃的肿瘤细胞中，通过氨甲喋呤(MTX，图5-2)或其它的2，4-二氨基叶酸对二氢叶酸还原酶的抑制导致叶酸以无活性的二氢叶酸形式积累，伴有还原型叶酸的部分耗竭[8-11]。但是，这种耗竭，不能充分解救抗叶酸制剂的细胞毒作用，因为还原型叶酸池得到相当程度地保留，而且在未处理过的细胞内还原型叶酸达约50%的基线浓度，甚至存在MTX的细胞毒浓度。有助于MTX细胞毒的其他因素，包括母体化合物代谢为多聚谷酰胺衍生物、二氢叶酸的积累和因二氢叶酸还原酶抑制而产生的甲酰基二氢叶酸的堆积[8,9,12-14]。MTX多聚谷氨酸、二氢叶酸和甲酰基二氢叶酸代谢物都直接抑制胸苷酸和嘌呤合成中需要叶酸参与的酶[15-17]。因此，通过2，4-二氨基叶酸对DNA前体合成的抑制是多因素作用的结果，包括部分底物耗竭和叶酸依赖性酶的直接抑制。

化学结构：

具有2，4-双氨基构型的各种杂环结构都有抗叶酸活性，包括嘧啶衍生物，如乙胺嘧啶、甲氧苄胺嘧啶和二氨基二氯苯-6-甲基嘧啶(DDMP)[18-24](图5-2)。经典的喋啶如氨喋呤和MTX[2]及用碳原子取代5或8位氮基的化合物，如喹唑酮(三甲喋呤、Pyritrexim)[25-27]和10-乙基-10-去氮氨蝶呤[28]。这些保留苯甲酰谷氨酸盐末端基因的化合物通过细胞膜与叶酸专一系统运送。但是，那些缺乏末端谷氨酸盐的化合物更具脂溶性，不需要膜主动运输，并对缺乏叶酸载体的抗MTX细胞有活性[29]。此外，作用部位非二氢叶酸还原酶的叶酸类似物，已被合成和受到临床评价，包括了有效力的胸苷核苷合成酶抑制剂10-炔丙基-5,8-二去氮叶酸(PDDF,CB3717)［30,31］和5，8-二去氮四氯叶酸，后者是GAR甲酰基转移酶的抑制剂［３２］。虽然这些衍生物各具独自的结构特征，有些对二氢叶酸还原酶具有同等的或较大的抑制作用，但没有一个能代替MTX。这主要是因为对MTX活性与毒性形式的了解，再有缺乏新化合物具有更好疗效的证据。

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