[抗代谢药]氟尿嘧啶

【药物名称】
中文通用名称：氟尿嘧啶
英文通用名称：Fluorouracil
其它名称：5-氟尿嘧啶、氟优、鹤原服能、中人氟安、5-Fluorouracil、5-Fu、Adrucil、Aduracil、Arumel、Flopholin、Fluoracil、Fluorouracilum、Fluracil、Fluril、Fluro Uracil、FU、NSC-19893、ULUP
【临床应用】
1.用作治疗恶性葡萄胎和绒毛膜癌的主要化疗药物。还用于乳腺癌、消化道癌肿(包括原发性和转移性肝癌、胆道系统癌肿、胃癌、结肠癌和胰腺癌)、卵巢癌、支气管肺癌、头颈部恶性肿瘤和癌性胸腹水的辅助化疗和姑息治疗。也常用于宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。
2.本药软膏用于皮肤癌、外阴白斑以及乳腺癌的胸壁转移等。
3.本药凝胶用于光线性角化、日光性唇炎、博温病、Queyrat红斑增殖病、博温样丘疹病、尖锐湿疣、白癜风、淀粉样变苔藓、播散性表浅性汗孔角化症、寻常疣、扁平疣、银屑病、着色性干皮病、表浅性基底细胞上皮瘤等。
4.本药栓剂仅用于结肠癌。
5.本药结膜下给药，可用于青光眼术后，通过抑制术后伤口愈合进程，防止瘢痕形成而增加手术的成功性。
【药理】
1.药效学 本药为细胞周期特异性抗肿瘤药，主要作用于S期细胞。本药在体内先转变为5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的生物合成。此外，本药还可以三磷酸氟尿嘧啶核苷(伪代谢物)的形式渗入RNA中，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA而抑制RNA合成，影响蛋白质的生物合成，从而抑制肉芽组织增殖，防止瘢痕形成。
2.药动学 大剂量给药时，本药可透过血-脑脊液屏障，静脉注射后约0.5小时到达脑脊液中，并可维持3小时。半衰期α相为10-20分钟、β相为20小时。本药主要经肝脏分解代谢，大部分分解为二氧化碳经呼吸道排出体外。约15%在给药1小时内以原形随尿排出体外。
本药凝胶经人皮肤吸收研究结果表明(用14C标记)，整个面颈部单次涂搽50mg，保留12小时后，用药量的5.98%被吸收；如一日涂药2次(共100mg)，进入血循环的药量为5-6mg。
据报道，肿瘤患者单次皮下植入本药植入用缓释颗粒500mg/m2后，血药浓度达峰时间为25.2小时，血药峰浓度为2.204μg/ml，半衰期β相为126.18小时，植药10日内血药浓度可维持在0.1μg/ml以上。
【注意事项】
1.禁忌症 (1)对本药严重过敏者。(2)伴发水痘或带状疱疹者。(3)孕妇(尤其是妊娠早期)。(4)哺乳期妇女。(5)衰弱患者。
2.慎用 (1)肝功能明显异常者。(2)周围血白细胞计数低于3.5×109/L、血小板低于50×109/L者。(3)感染、出血(包括皮下和胃肠道出血)或发热超过38℃者。(4)有明显胃肠道梗阻者。(5)水、电解质或酸碱平衡失调者。
3.药物对老人的影响 老年人(特别是有骨髓抑制者)用药时应减量。
4.药物对妊娠的影响 曾有极少数妇女由于在妊娠早期使用本药，导致新生儿先天畸形，尚可能存在其它远期影响，故孕妇禁用本药。美国药品和食品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为X级。
5.药物对哺乳的影响 本药有潜在的致突变、致畸和致癌性，并可能对婴儿产生毒副反应，故哺乳期妇女禁用本药。
6.用药前后及用药时应当检查或监测 (1)治疗前及治疗过程中应每周检查血象。(2)对有心脏病、酒精中毒及有吸烟史的患者，在静脉给药的最初三个疗程内，要加强心脏监测。
【不良反应】
1.胃肠道 可有恶心、食欲减退或呕吐，常规剂量下该反应多不严重。偶见口腔粘膜炎或溃疡、腹部不适或腹泻，严重时可有血性腹泻。
2.血液 可出现白细胞减少(大多在疗程开始后2-3周内达最低点，停药后约3-4周恢复正常)，血小板减少罕见。
3.心血管系统 用药后偶出现心肌缺血，可出现心绞痛和心电图改变。长期动脉插管给药，可引起动脉栓塞或血栓形成等。
4.神经系统 可有小脑共济失调，可致器质性脑病。
5.呼吸系统 极少见咳嗽、气急。
6.眼 静脉注射本药可致刺激性结膜炎、睑缘炎、泪腺分泌过多，也可致眼球运动异常，甚至发生视神经病。
7.肝 可引起肝细胞坏死伴暂时性氨基转移酶升高，与给药剂量有关。
8.皮肤 可见皮肤色素沉着(多见于面部、双手皮肤褶皱、指甲等处)、脱发、皮炎、皮疹(主要见于手、足掌)、荨麻疹和皮肤光过敏反应。
9.局部 注射给药时可出现注射局部疼痛、静脉炎，药液外溢可引起组织坏死或蜂窝组织炎。植入给药可出现植入局部红肿、硬结、疼痛、溃疡、皮肤色素沉着。
10.致畸、致癌 动物实验表明本药可致畸、致癌，但在人类其致畸、致癌性明显低于氮芥类或其它细胞毒性药物，长期应用本药后发生第二个原发恶性肿瘤的危险低于氮芥等烷化剂。
【药物相互作用】
•药物-药物相互作用
1.与亚叶酸钙、亚叶酸合用，可增强本药疗效，但也可能增加本药不良反应。先予亚叶酸钙60-300mg静脉滴注，继用本药，可增加本药疗效。
2.与干扰素-α合用，可增加本药的胃肠道反应。
3.与甲硝唑合用，可明显降低本药的清除率，导致更严重的不良反应，且不能提高疗效。
4.西咪替丁可能通过阻止本药代谢，从而升高本药血药浓度峰值、曲线下面积，导致本药毒性增加。
5.氢氯噻嗪可增强本药的骨髓抑制作用。
6.与左旋咪唑合用，将明显增加肝毒性，但此反应常为轻度、可逆，患者多无症状。
7.新霉素可引起本药吸收延迟，导致给药后的第一个3小时内肾脏清除率降低。
8.与他莫昔芬合用，治疗绝经后妇女乳腺癌，将增加血栓栓塞的危险。
9.长春瑞滨可增加本药不良反应，特别是联用亚叶酸钙时。
10.别嘌醇可减轻本药的骨髓抑制作用。
11.与甲氨蝶呤合用时，应先给甲氨蝶呤，4-6小时后再给本药，否则会减弱本药疗效。
12.与华法林合用时，凝血时间延长，故需要调整华法林的剂量。
13.用药时接种活疫苗(如轮状病毒疫苗)，将增加活疫苗感染的风险。接受免疫抑制化疗的病人不能接种活疫苗。
【给药说明】
1.本药可口服、局部给药(瘤体内、腔内注射及外用等)、静脉注射或静脉滴注，但由于本药具神经毒性，不可用作鞘内注射。
2.使用本药时不宜饮酒或同用阿司匹林类药物，以减少消化道出血的可能。
3.除有意识地较小剂量给予本药作为放射增敏剂外，本药一般不宜和放疗同用。
4.用于眼科时，注射液不能外漏，一旦外漏应立即冲洗结膜囊。
5.皮下植入时可选择患者双上臂内外侧、下腹部腹壁等部位(需没有急、慢性皮肤病或结节状疤痕)。常规消毒后，用0.5%利多卡因在植药区域皮下做辐射状组织浸润麻醉，浸润范围视植药区域大小而定。局麻后持专用植药针沿深筋膜与肌肉之间缓慢进针，穿刺3-5cm后，将植药针后退1cm，植入本药植入用缓释颗粒约20mg(一管装药量)，植药针再后退1cm植入第二个20mg，依次植入。一个植药通道不得超过80mg。完成第一植药通道植药后，呈辐射状进行第二个植药通道穿刺并植入药物。一个植药区域呈辐射状分布植药通道5-6个。每一植药区域植药总量为：腹部不超过460mg，上臂不超过300mg。植药完毕后，穿刺点用75%酒精棉球压迫1-2分钟，用创可贴保护创面。
6.本药凝胶不可用于粘膜，面部损害涂药时应注意色素沉着(必要时应告诉患者)，用于角化明显的疾病时，可提高给药浓度。
7.若突然出现腹泻、口炎、溃疡或出血，应立即停药，直至这些症状完全消失。当出现心功能不全或心律失常、心绞痛、ST段改变等心血管反应时，也应立即停药，因患者有猝死的危险。
8.本药可组成以下联合化疗方案：(1)丝裂霉素、氟尿嘧啶和长春新碱(MFO)，用于消化道腺癌。(2)环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶(CMF)，用于乳腺癌。(3)氟尿嘧啶、多柔比星、丝裂霉素(FAM)或氟尿嘧啶、多柔比星和亚硝脲类(洛莫司汀或甲基洛莫司汀)，用于胃癌、胰腺癌及胆道系统癌症。
【用法与用量】
成人
•常规剂量
•口服给药 一日150-300mg，分3-4次服用。一个疗程总量为10-15g。
•静脉注射 单药治疗，一日10-20mg/kg，连用5-10日，一个疗程5-7g(甚至10g)。
•静脉滴注 一次10-20mg/kg，一日500-1000mg，溶入5%葡萄糖注射液500-1000ml中缓慢静滴，每3-4周连用5日。也可一次500-750mg，一周1次，连用2-4周后休息2周为一疗程。治疗绒毛膜癌时剂量为一日25-30mg/kg，连用10日为一个疗程。
•动脉插管注射 原发性或转移性肝癌：一次750-1000mg。
•动脉滴注 单次5-10mg/kg，溶入5%葡萄糖注射液500-1000ml中，滴注6-8小时。
•腹腔内注射 一次500-600mg/m2，一周1次，2-4次为一疗程。
•直肠给药 结肠癌：患者取侧卧位，将本药栓剂塞入肛门，根据具体癌肿部位而决定深度。于手术前10日开始用药。一次1粒，每日早晨和睡前各1次，疗程为10日。
•结膜下注射 一次5mg，一个疗程总量为50mg。
•局部给药
1.本药凝胶：涂搽患处，一日1-2次。
2.本药软膏：5%-10%软膏局部涂抹患处。
•皮下植入
1.老年晚期癌症患者的姑息性化疗：一次200mg/m2，每10日1次，连用2次后休息10日为一疗程。
2.作为联合化疗方案之一：一次500mg/m2，每3周1次，2-4次为一疗程。
3.体表肿瘤或肿瘤生长部位：一次200-500mg/m2。
儿童
•常规剂量
•静脉滴注 一次10-12mg/kg，一日1次或隔日1次。
【制剂与规格】
氟尿嘧啶注射液 (1)5ml:125mg。(2)10ml:250mg。
贮法：避光、阴暗处，10-35℃下保存。
氟尿嘧啶氯化钠注射液 (1)100ml(含氟尿嘧啶250mg、氯化钠0.9g)。(2)100ml(含氟尿嘧啶500mg、氯化钠0.9g)。(3)200ml(含氟尿嘧啶500mg、氯化钠1.8g)。(4)250ml(含氟尿嘧啶250mg、氯化钠2.25g)。(5)250ml(含氟尿嘧啶500mg、氯化钠2.25g)。(6)500ml(含氟尿嘧啶500mg、氯化钠4.5g)。
贮法：避光、密闭保存。
氟尿嘧啶葡萄糖注射液 (1)250ml(含氟尿嘧啶250mg、葡萄糖12.5g)。(2)250ml(含氟尿嘧啶500mg、葡萄糖12.5g)。(3)500ml(含氟尿嘧啶500mg、葡萄糖25g)。
贮法：遮光，密闭保存。
氟尿嘧啶片 50mg。
贮法：遮光，密闭保存。
氟尿嘧啶软膏 (1)4g:20mg。(2)4g:100mg。
贮法：密闭，在阴凉处保存。
氟尿嘧啶凝胶 5%。
氟尿嘧啶栓 200mg。
贮法：遮光，密闭，在30℃以下保存。
植入用缓释氟尿嘧啶颗粒 100mg。
贮法：遮光、密闭保存。

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