The invisible guests ：抗原呈递组件APM缺陷限制抗肿瘤免疫应答

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免疫检查点抑制剂时代尚未被完全解析的问题，其他的抗癌疗法如何上调人白细胞抗原I类抗原加工机制以增强CPI 肿瘤应答？

Human Leukocyte Antigen Class I Antigen-Processing Machinery Upregulation by Anticancer Therapies in the Era of Checkpoint Inhibitors: A Review

JAMA Oncol. Published online December 23, 2021.

尽管免疫检查点抑制剂(ICIs) 在很多领域，重新定义了新的标准治疗。，但就单药的有效率来说，只有12.5%的晚期癌症患者对其产生客观反应。大多数患者由于细胞内在的耐药机制，包括人类白细胞抗原(HLA) I类抗原加工机制(APM)缺陷而没有反应。

这篇叙述性综述总结了越来越多的临床证据，表明化疗、靶向治疗以及在放疗可以某种程度上纠正癌细胞中HLA I类APM缺陷，并改善对ICIs的肿瘤应答反应。

HLA I类APM（抗原呈递元件）成分在CPI治疗反应中的作用

人类白细胞抗原(HLA) I类重链或β2微球蛋白(β2m)的改变，这两类 HLA I类亚基介导肿瘤抗原呈递(这种改变可以导致肿瘤细胞逃脱同源CTL—肿瘤浸润淋巴细胞的清除)

APM缺陷对细胞毒性T淋巴细胞(ctl)的新抗原呈递有负面影响，存在于大多数恶性肿瘤中。这些缺陷在不到25%的病例中是由基因变异引起的，在其余大多数病例中是由信号失调和/或表观遗传变化引起的，这使得它们通常是可纠正的。

通过系统的文献回顾评估了人类白细胞抗原(HLA) I类抗原加工机制(APM)成分缺陷频率在不同肿瘤类型中存在一定程度的变异。在这张热图中，仅仅囊括了在不少于100例肿瘤案例中评估了HLA I类APM成分表达的癌症类型。

这些缺陷中的大多数，经常出现在大多数癌症类型中(图是由癌细胞和/或表观遗传机制中的异常信号引起的。

I类主要组织相容性复合体(MHC)表达的肿瘤抗原多肽涉及的阔成包括，蛋白酶体或免疫蛋白酶体降解大部分(但不是唯一)内源性蛋白，通过与抗原(TAP) 1/TAP2复合物相关的异质二聚体将产生的肽运输到内质网(ER)腔内，并将肽装载到MHC I类重链-β2m二聚体上。

包括HLA CLASS -I重链,β2 m,和肿瘤抗原肽参与的组装和表达的 位于细胞表面的统称为HLA CLASS -I类APM组件的复合物，对于基于T细胞的抗肿瘤免疫发挥至关重要的作用，包括肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂。

更高的HLA I类APM成分表达水平可能会增强肿瘤抗原来源的多肽呈递，提高免疫原性，以及同源ctl对癌细胞的识别和消除。与这一观点一致的是，癌细胞中HLA I类APM成分的高表达与改善预后相关，包括癌症患者较长的疾病无进展生存和总生存期

人白细胞抗原I类抗原加工机制组分表达水平与肿瘤细胞生存预后的关系

一项评估Sintilimab联合培美曲塞二钠含铂两药方案用于一线Nsq-NSCLC的P3个随机对照试验的RNA测序分析也印证了这一点。MHC-I类分子通路的代表基因HLA-B, B2M高表达可以提示PFS获益更高的可能性,但这种相关性,在MHC-II类分子的代表基因HLA-DMB和CIITA的高表达中更明显。

化疗、放疗和靶向治疗诱导的人类白细胞抗原I类抗原加工机制成分在癌细胞中的上调机制

A.化疗和放射治疗激活了几个促进人类白细胞抗原(HLA) I类抗原加工机制(APM)组件转录的途径，包括cGAS/STING

• 在体外和动物模型中，放疗可上调癌细胞中HLA I类APM成分的表达，其分子机制与化疗相同(图3A)。与化疗不同的是，在临床实践中，现有报道中证实患者在放疗后出现HLA I类上调。
  
  

比如与未接受新辅助治疗的葡萄膜黑色素瘤患者相比，接受新辅助治疗的葡萄膜黑色素瘤患者HLA I类和β2m表达水平均无显著变化。同样，在接受放射治疗的胰管腺癌(PDAC)患者中，HLA-A和HLA-B/C的表达水平与未接受新辅助治疗的患者没有显著差异。由于用于比较的患者处于疾病的早期阶段，因此HLA I类缺陷的频率较低，因此辐射诱导的HLA I类上调可能不易被探测到。但一项针对肉瘤患者的连续活检样本分析发现：15例放疗患者中有9例(60%)治疗后HLA I类表达水平显著升高。这些发现强调，当放疗被用作免疫佐剂时，需要优化放射剂量和放射时间表，这可能不是为了最大限度地提高辐射诱导的细胞毒性，而是更多地强调其对患者免疫系统的潜在影响。

B、组蛋白去乙酰化酶抑制、DNA甲基转移酶抑制和EZH2(enhancer of zeste homolo2)抑制通过增加HLA I类APM基因和/或编码其转录因子的基因的DNA/染色质可达性，促进癌细胞中HLA I类APM成分的转录。

C，抑制丝裂原活化蛋白激酶(MEK)/细胞外信号调节激酶(ERK)或其上游调节因子(B-Raf [BRAF]， Src同源区域2结构域磷酸酶2 [SHP2])，表皮生长因子受体(EGFR)可以通过信号转导和转录激活因子1 (STAT1)和/或stat3依赖的方式上调HLA I类APM成分。这些影响在存在有RTKs受体激活/MAPKs 激活或扩增变异的癌细胞中最为深刻。

D 纠正HLA I类转运的异常

PCSK9蛋白介导和BRCA1基因自噬受体邻居(NBR1)介导的HLA I类重链-β2微球蛋白(β2m)多肽三分子复合物的降解

用溶酶体抑制剂(如氯喹)治疗细胞可阻止HLA I类三分子复合物降解，并恢复其在细胞表面的表达。

有趣的是，在一项PDAC患者的2期临床试验中，与仅接受化疗的患者相比，羟基氯喹+吉西他滨/纳米白蛋白-紫杉醇联合治疗可显著增加肿瘤免疫细胞浸润。

Zeh  HJ, Bahary  N, Boone  BA,  et al.  A randomized phase II preoperative study of autophagy inhibition with high-dose hydroxychloroquine and gemcitabine/nab-paclitaxel in pancreatic cancer patients.   Clin Cancer Res. 2020;26(13):3126-3134. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-4042

最后，参与胆固醇代谢的蛋白proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)也能促进MHC I类抗原的溶酶体运输。

两种与细胞外PCSK9结合的抑制剂(alirocumab和evolocumab)已经被批准用于治疗高胆固醇血症。这些抑制剂增强了MHC I类抗原的表达，并与ICIs在治疗移植到结肠直肠癌 syngeneic, immunocompetent小鼠模型时显示协同作用。抗pcsk9单克隆抗体和ICI联合的临床试验正在进行中。

Liu  X, Bao  X, Hu  M,  et al.  Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer.   Nature. 2020;588(7839):693-698. doi:10.1038/s41586-020-2911-7

这篇综述综述了化疗和靶向治疗提高癌细胞中HLA I类APM成分表达和功能的能力，以及它们与ICIs的治疗协同作用。在癌细胞中，HLA I类APM成分的表达和功能经常出现缺陷;在大多数情况下，这些成分的表达和功能可以通过化疗、靶向治疗和(较少的)放疗恢复或增强。这些缺陷的纠正似乎具有临床意义，因为它与增加肿瘤CTL浸润，增强癌症细胞对基于CPI的治疗引发的t细胞介导细胞杀伤作用的敏感性。这些结果提供了一个令人信服的理论基础，联合化疗，放疗和靶向治疗与基于CPI的治疗。这一策略可能需要改变化疗、放疗和靶向治疗的剂量和时机，以最大限度地发挥其免疫原性作用。最后，由于HLA I类APM成分缺陷与以ICI为基础的治疗获得性耐药相关，因此评估其作为ICI反应的生物标志物的价值以及确定其下调的机制将是至关重要的。后者的信息将是至关重要的合理设计个性化的策略，以抵消这些缺陷。