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【题目】[NEJ009]吉非替尼联合化疗一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌
【背景】
一线EGFR靶向治疗的患者，耐药后只有70%接受了标准的含铂双药化疗，那些耐药后没有接受化疗的患者可能生存期缩短。那么如果一开始就联合应用靶向药和化疗能否延长患者的生存期呢？
日本的研究人员先做了一个小规模的II期临床研究NEJ005来验证上述思路，结果发现靶向联合化疗还真能延长EGFR突变患者的总生存期。于是研究人员就在日本开展了规模更大的III期临床NEJ009。NEJ005研究结果显示吉非替尼联合化疗相比吉非替尼单药显著延长了患者总生存期（41.9个月VS.30.7个月）。
【方案】
III期临床研究。
【资料和方法】
确诊的III期/IV期EGFR突变NSCLC，随机1：1接受吉非替尼单药治疗或吉非替尼联合化疗（培美曲塞+卡铂）。
纳入344例新确诊的III期/IV期EGFR突变NSCLC。
联合组患者在初始治疗阶段每天口服吉非替尼一次，同时接受4-6周期培美曲塞+卡铂化疗，疾病没有进展的患者进入维持治疗阶段，每天口服吉非替尼一次，每21天静脉滴注培美曲塞，直至疾病进展。
单药组的患者则每天口服吉非替尼一次直至疾病进展，当患者疾病进展则接受含铂化疗。
【结果】
中位无进展生存期：吉非替尼单药11.2月，吉非替尼+化疗20.9月。
中位总生存期：吉非替尼单药 33.8月，吉非替尼+化疗 52.2月。
吉非替尼+化疗的方案的中位无进展生存期是吉非替尼单药的两倍！
总生存期也明显长于单药方案。
单药组吉非替尼第一次耐药后化疗的无进展生存期（PFS2），再将这个PFS2与吉非替尼单药的无进展生存期（PFS1）加起来，结果发现单药组PFS1+PFS2竟然跟联合组的PFS差不多。
两组患者第一次耐药后的生存期，结果发现联合组的第一次耐药后的生存期居然比单药组还短。因为联合化疗组的OS更长，这提示单药组部分患者在吉非替尼耐药后就迅速死亡，没有机会接受二线治疗，导致OS显著缩短。
吉非替尼联合化疗主要是增加了化疗相关的副作用，主要是血液学毒性，如中性粒细胞减少。联合治疗组最常见的严重的3级及以上不良事件为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少。联合组有1例患者死于不良事件，单药组则没有。但两组因不良事件停药的比例相近(10%左右)。
【结论】
吉非替尼联合化疗一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌改善患者生存
【评论】
说明一个患者的总生存期更多地取决于患者接受初始治疗时的疗效，简单讲，初始治疗缓解率越高，缓解时间越长，患者就活得越长，所以一线治疗就要用上疗效最好的治疗方案。
初始治疗缓解率高，残余的肿瘤负荷低，还能减少肿瘤细胞的多样性，降低肿瘤细胞产生耐药细胞的速率，这可以延缓耐药的到来，即使耐药肿瘤负荷也处于更低的水平，减少进展带来的死亡风险，让患者更可能接受后续治疗。
NEJ009开展的时间比较早，第三代EGFR靶向药并没有大规模进入临床，而现今第三代EGFR靶向药已经应用较多，奥希替尼联合化疗能否带来更大生存获益呢？如果奥希替尼在毒性和总生存期上有很好的平衡肯定是最好的选择。但目前仍然缺乏奥希替尼总生存期对比数据。
【相似研究】
【存在的问题】
提问：这个研究您认为是否能够确定把EGFR-TKI联合化疗放在一线？PFS的证据足够强吗？希望得到您评论。谢谢！
【参考文献】
2018 ASCONEJ009 报道 http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_217117.html | 
