吴一龙：把免疫治疗当“最后一根救命稻草”？效果可能很糟糕！

作者：广州日报 侯静之

无论以发病率计，还是算死亡率，肺癌都可谓“首癌”。目前我国每年新发肺癌达78.1万例，相当于平均每10分钟就有15人患病，年死亡病例达62.6万例。
因此，肺癌治疗哪怕一点点新进展，皆世人瞩目。
当前，最热门的肺癌治疗话题莫过于免疫治疗。继去年8月纳武利尤单抗在中国大陆获批上市，肿瘤治疗开启了新的里程碑；近日，广东省人民医院开设肺癌免疫治疗门诊，可算是火上加薪式事件。
肺癌免疫治疗药物还不多，专设免疫治疗门诊会否“太大阵仗”？
无靶点或治疗失效后再考虑免疫治疗不就得了？
都说免疫治疗时代来临，是否应大力推广？
……
肺癌免疫治疗门诊团队带头人吴一龙教授特别提醒，如果把免疫治疗当肺癌治疗的“最后一根救命稻草”，效果可能很糟糕！
①每周一天

省医开设肺癌免疫治疗门诊
“我们已经正式启动了肺癌免疫治疗门诊”，吴一龙教授介绍，目前每周四在惠福分院全天开诊，每天能“接待”10-15名患者。
肺癌免疫治疗门诊能做些什么？那可不是开门帮人打打针这么简单。
首诊医生须是高年资（即副高职称以上），负责判断患者有没有相关适应证，是否可用免疫治疗，这一步是确定患者能否正式跨进肺癌免疫治疗门诊。
其后，病人报到、注册、登记，最后才是配置药物并制剂、注射治疗。特别的一点是，配药治疗前，病人的全病史将通过信息系统收集，进入数据库，作为跟踪随访，并预约下一次流程。
因此，已经在接受免疫治疗的患者，不需要再到免疫门诊；但希望首次接受治疗的患者，最好到免疫治疗门诊，由专业的医生首诊、确定方案，并进入治疗、随访监测全系统。
省肺研所已有20多年多学科诊治经验，此次希望能够通过临床大量病人的专业总结，摸索出一套肺癌免疫治疗经验，在更大范围进行普及，才能真正让更多患者获益，吴一龙教授估计，这个时间需要三个月至半年左右。

②免疫治疗

越早使用效果越好
免疫这个概念，在民间非常耳熟能详，但很多人单纯以为免疫治疗是提升整体免疫力。令吴一龙教授也倍感无奈的是，临床发现很多肺癌患者或家属，将免疫治疗当成“最后一根救命稻草”，往往是感觉已经没有救了，赶紧用免疫治疗试试。
“这样的病人，用免疫治疗的效果是最糟糕的，基本上99%都没有效！”吴教授指出，临床实践已经证实，肿瘤免疫治疗用药，越早使用，效果才会越好。
肺癌免疫门诊的设置，最迫切的点就在于要让病人了解这一正确的用药原则。
肺癌免疫治疗其中一个特点就是“起效的有效率比较低”，但一旦起效，病人能够长期生存。
到现在为止，如果肺癌免疫单药治疗，在所有用药病人中有效率大概是15～20%左右，也就是说5个病人中才有1个病人有效。但这个治疗有效的病人，可能生存得非常长。
以大家熟悉的“O药”，即中国大陆首个获批的肿瘤免疫治疗（I-O）药物纳武利尤单抗注射液为例，晚期肺癌病人使用后，报道的五年生存率已经达到16%，而过去这批病人没有使用“O药”时五年生存率是0或者是1%左右，16%、五年，是非常了不起的成就。
③用药指引

化疗失败或不可耐受，且无EGFR／ALK基因突变，尽快二线上免疫治疗。
尽管16%并非所有肺癌病人里的16%，但“O药”无疑已成肺癌免疫治疗的领跑者，惹上肺癌的、家有患者的，无不希望从中获益。
并不是人人可用“O药”，吴一龙教授指出，四个国家一级指南性文件，包括国家卫健委《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》、《原发性肺癌诊疗规范》，中国临床肿瘤学会《原发性肺癌诊疗指南》，中华医学会《肺癌临床诊疗指南》，一致推荐将“O药”纳武利尤单抗作为晚期非小细胞肺癌二线标准治疗。
也就是说，在标准化疗失败后或不可耐受的情况下，如果没有EGFR／ALK基因突变，患者无需进行PD-L1检测，应尽快给予纳武利尤单抗治疗。
这里说尽快，是因为临床结论表明，在患者身体免疫状况非常好的情况下，起效的有效率会提升；据患者身体状况，年轻患者也比年纪大患者使用效果好一点。
很多人以为，已经是二线治疗了，早早晚晚的不用那么计较，但事实上，一线治疗失败后，吴一龙等专家们的主张是马上换药，改成免疫治疗，因为患者身体状况还好，如果折腾换用其他化疗，最后再用将影响治疗效果。
这也是为什么上文说到将肿瘤免疫治疗当成“最后一根救命稻草”，效果往往糟糕，就是因为身体状况非常差了，哪怕是免疫检查点抑制剂，也已经失去最佳时机了。
④检测释疑

基因检测要做，但无需检测PD-L1
免疫治疗火了，连带着现在PD-L1等检测概念也被炒火，“患者无需进行PD-L1检测”，这会让很多人懵了——不是要精准治疗吗，检测才是应当的吧？
对此，吴一龙教授指出，基因检测在中国已有近20年经验，检测到基因突变的患者，靶向治疗效果特别好，但这个概念套用到其他治疗方式，比如肿瘤免疫治疗，就不确定了。
吴教授是CheckMate 078临床试验的首要研究者，他带领团队进行国际首创性的特别设计，在试验前把PD-L1阳性和阴性的患者进行了前瞻性分组，结果发现不论PD-L1阳性或者阴性，纳武利尤单抗的疗效都比过去的标准化疗要好很多很多，阳性的好的程度高一点，阴性的好的程度略低一点而已。
正是基于这样的临床研究，应用“O药”的核心，就是非小细胞肺癌二线治疗前，无需做PD-L1检测。
相比PD-L1检测，吴一龙指出，排除有基因突变更为关键。有基因突变的病人应首先考虑靶向治疗；反之，没有基因突变的病人，要把免疫治疗放在一个非常主要的位置。
这是因为，有基因突变者，接受靶向治疗的，五年的生存率可达到20%左右；肿瘤免疫治疗，国际五年生存率数据是16%。当然，随着生存率追踪的一直进行，以后有改变也不一定。
此外，如果肺癌病人检测到RET或ROS1等突变，一般只有一代靶向药，耐药后能否二线免疫治疗？吴一龙建议，参加相关临床实践，而不鼓励盲目尝试免疫治疗，“因为我们觉得风险挺大的”。
⑤最新发现：

用药可望从两周一次优化到四周一次
“鼓励所有的药厂要不断地去探索新的适应证”，这是国家新型抗肿瘤指导原则里说的，实际上临床科学家也肩负这一重责。
吴一龙教授直言，很多人认为免疫治疗新兴，希望“大力推广，广泛使用”，但严谨的他，更喜欢用“根据适应证，在规范化治疗的情况下让符合条件的患者尽可能地大多数能够得到诊治”，皆因前者极易造成滥用问题。
事实上，适应性优化方面，他已经注意到，医学文献报道，尽管“O药”适应证批准是两周用一次药，但医学临床研究证实，用480毫克，四周用一次，效果是一样的。这是国际的结论，于中国人是不是合适，就是中国临床科学家研究的事情了。用药可望从两周一次优化到四周一次，将大大方便病人，尤其是本身已经是晚期的患者。
另一类最新发现则不算是好消息。
比如吴一龙教授团队观察到，一名病人免疫治疗后出现了全身肌肉乏力，站不起来，这是免疫性肌炎导致的。吴一龙指出，由于免疫治疗与以往手段截然不同，世界范围内对其副作用了解得非常不够，随着临床实践积累得越多，可能经验与教训的总结才能更到位。
此外，吴一龙教授还特别指出，临床最新发现，有些患者接受免疫治疗后肿瘤变大了，其实还是治疗有效的，这叫做“假性进展”。“这提醒我们的医生们，不能凭‘CT检查发现肿瘤增大，就属治疗无效’这样的老经验判断”，他说。
⑥慈善援助：

今年3月中国癌症基金全面启动
欧狄沃患者援助项目
“有药用”“用得起”“用好药”，是包括肺癌在内所有疾病治疗的三大关键，药物用不用得起这一点，具体到肺癌免疫治疗上，情况如何？
目前免疫治疗药物尚未进入医保统筹。但是好消息是，不少创新治疗药物都有患者援助项目。
以开启中国大陆免疫肿瘤治疗新时代的“O药”纳武利尤单抗为例，为了让更多肺癌患者不因经济原因而放弃治疗，今年3月，中国癌症基金全面启动了欧狄沃患者援助项目。
经指定医疗机构诊断符合医学标准的低收入患者，由中国癌症基金会项目办审核通过后，可按照项目要求和流程循环申请每个周期的援助药品，获得最多4个周期、每个周期最多7次的药品援助。
经指定医疗机构诊断为符合医学标准的低收入患者，在连续接受6次欧狄沃治疗（单次欧狄沃使用剂量为3mg/kg，每两周一次，需在3个月完成），经指定医师评估能够继续从欧狄沃治疗中获益未发生疾病进展，并无不可耐受副作用，经项目办审核通过后，可获得后续最多7次治疗的免费药品援助。
医学指导／著名肺癌专家、广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长、中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席吴一龙教授
文、图/广州日报 侯静之
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